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Maria Rosaria Ambrosio¹ & Romolo Dorizzi²
¹Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Biomediche e Terapia Avanzate Università degli Studi di Ferrara
²Laboratorio, UO Corelab-Laboratorio Unico di Area Vasta Romagna, Pievesestina di Cesena (FC)

Indagini basali

Test dinamici

test con TRH
test con TiTre

Alterazioni delle concentrazioni di TSH
	Diminuite da	Aumentate da
Cause fisiopatologiche	ipertiroidismo primario ipopituitarismo ipercortisolismo depressione (più frequentemente) malattia grave anoressia cachessia	ipotiroidismo primario tiroidite di Hashimoto fase di recupero da gravi malattie resistenza agli ormoni tiroidei TSHoma secrezione ectopica di TSH (cancro polmone e mammella) depressione (meno frequentemente)
Modificazioni farmaco-indotte	(con i metodi di III generazione non diventa mai < 0.1 mU/L) Ormoni tiroidei Amiodarone Dopamina (a dosi > 1 µg/kg) Serotonina Gastrina Corticosteroidi Testosterone Dobutamina (alte dosi) Somatostatina GH Bexarotene Metformina Bromocriptina Carbamazepina Eparina LevoDOPA Colecistochinina Gastrin-releasing peptide Neuropeptide Y Interleuchina 1ß e 6 Tumor necrosis factor	TRH ADH Endorfine e oppiacei Adrenalina Estrogeni Antagonisti della dopamina (metoclopramide, domperidone) Amiodarone Litio Clomifene Aloperidolo Fenotiazine Prostaglandine Glucagon-like peptide 1 Galanina Leptina

Alterazioni delle concentrazioni di ormoni tiroidei liberi
	Diminuite da	Aumentate da
Cause fisiopatologiche (soggetti eutiroidei possono registrare fluttuazioni durante malattie acute e croniche non tiroidee)	ipotiroidismo (primario, centrale) sindrome da bassa T3 (euthyroid sick syndrome con TSH normale, in corrispondenza di malattie croniche, per esempio diabete mellito, o gravi malattie non tiroidee) terzo trimestre di gravidanza	ipertiroidismo
Modificazioni farmaco-indotte NB: la maggior parte dei farmaci interferisce sui livelli di proteine di trasporto o con il legame degli ormoni a queste, senza influenzare quindi i livelli di ormoni liberi che sono misurati con la tecnologia di riferimento in dialisi all’equilibrio. I metodi automatici sono influenzati in modo e con intensità diversi. Trovare queste alterazioni in un soggetto che assume questi farmaci non corrisponde ad una patologia, ma il loro rilievo nei pazienti portatori di patologia ipotalamo-ipofisaria li rende di difficile inquadramento	Bloccano il trasporto intratiroideo di iodio: tiocianato perclorato litio nitrito bromo fluoro etionamide Inibiscono iodinazione Tg e accoppiamento tirosine: anti-tiroidei sulfonamidi (acetazolamide, sulfamidici) sulfaniluree ketoconazolo aminoglutetimide acido para-amino-salicilico e para-amino-benzoico resorcinolo Inibitori della secrezione: iodio e sostanze iodate (ad alte dosi) litio Stimolatori del metabolismo e/o della desiodazione a T3: fenobarbital, difenilidantoina, carbamazepina rifampicina (del 20-40%) resine (colestiramina e colestipol) solfato di ferro idrossido di Al sucralfato imatinib sevelamer coveselam carbonato di lantanio bexarotene Meccanismo sconosciuto: interferoni interleuchina-2 fenilbutazone sunitinib e sorafenib talidomide mitotane anti-retrovirali (stavudina) eparina (quando si impiegano metodi basati sull’”analogo”) metadone	FT₄: eparina (nei metodi in dialisi transitoriamente) furosemide acido meclofenamico FT₄ con diminuzione di FT₃ (per inibizione desiodazione): iodio amiodarone glucocorticoidi (modestamente) beta-bloccanti (propranololo) propiltiouracile

Bibliografia

Ekins R. Analytic measuremens of free thyroxine. Clin Lab Med 1993, 13: 599-630.
Kvetny J. The significance of clinical euthyroidism on reference range for thyroid hormones. Eur J Intern Med 2003, 14: 315-20.
Dufour DR. Laboratory tests of thyroid function: uses and limitations. Endocr Metab Clin North Am 2007, 36: 579-94.
Nelson JC, et al. Analytical performance of free and total thyroxine assays. Clin Chem 1996, 42: 146-54.
Zucchelli GC, et al. Progress report on a national quality-control survey of triiodothyronine and thyroxin assay. Clin Chem 1984, 30: 395-8.
Holm SS, et al. Reference methods for the measurement of free thyroid hormones in blood: evaluation of potential reference methods for free thyroxine. Clin Biochem 2004, 37: 85-93.

Test con TRH
Indicazioni	Diagnosi differenziale fra TSHoma e sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei. Non riveste nessuna utilità pratica in altre situazioni: diagnosi differenziale delle forme di ipotiroidismo centrale (ipofisario o ipotalamico) tireopatia primaria subclinica (ipo/ipertiroidismo) (usa: dosaggio ultrasensibile del TSH) iperprolattinemia patologica (usa: RMN sellare) negli adenomi ipofisari non funzionanti e/o gonadotropinomi (usa: immunoistochimica) nell’acromegalia e sua remissione (usa: IGF-I e GH nadir dopo OGTT).
Controindicazioni	Macroadenoma ipofisario, terapia anti-coagulante orale: sono stati segnalati (in pazienti con adenoma ipofisario non secernente) casi rari di apoplessia ipofisaria e infarto del miocardio.
Materiale necessario per l’esecuzione	1 fl di TRH da 200 μg.
Relazione con età, sesso, peso corporeo, gravidanza	Declino della risposta del TSH con l’età Maggiore risposta nelle donne in premenopausa
Esecuzione	Dopo il prelievo basale, iniezione ev lenta seguita da prelievi ai tempi 15’, 30’, 60’
Dosaggio	TSH
Possibili effetti collaterali	Nausea e vomito, cefalea, bocca secca, urgenza minzionale, flushing al volto, sudorazione.
Parametri da monitorare durante l’esecuzione	Pressione arteriosa
Manovre da eseguire dopo la fine del test	Nessuna
Valutazione risultati	Soggetti normali aumento del TSH < 40 anni: di 5-6 mU/L > 40 anni: di 2-3.5 mU/L Grande variabilità inter-individuale.
Interpretazione	Il mancato aumento del TSH dopo TRH suggerisce ma non è diagnostico di TSHoma. Occorre considerare la bassa sensibilità del test (nei pazienti non trattati a livello tiroideo la non responsività del TSH al TRH ha sensibilità del 71% e specificità del 96%).
Attendibilità e ripetibilità dei risultati	Notevole ripetibilità individuale, la terapia con steroidi e dopamino-agonisti può sopprimere la secrezione di TSH, risposta ridotta nei casi di grave malattia non tiroidea, di insufficienza renale e di alcolismo.
Giudizio complessivo costo beneficio e costo-efficacia	Utile ma non diagnostico nella diagnosi differenziale fra TSHoma e sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei
Bibliografia	Allahabadia A, et al. Dynamic thyroid stimulating hormone tests: do they still have a role? J Endocrinol Invest 2003, 26 (7 Suppl): 31-8

Test con TiTre
Indicazioni	Diagnosi differenziale dell’inappropriata secrezione di TSH
Meccanismo d’azione	Valuta l’autonomia funzionale della secrezione di TSH rispetto al feed-back della tri-iodotironina
Controindicazioni	Età avanzata, cardiopatie, gravidanza
Materiale necessario per l’esecuzione	54 cpr di tri-iodotironina (TiTre) da 20 μg
Precauzioni	Eventuale associazione con ß-bloccanti
Esecuzione	Somministrazione refratta di tri-iodotironina (TiTre) per 10 giorni a dosi incrementali: 3 cp/die da 20 μg per 3 giorni (60 μg/die nel corso delle 24 ore) 5 cp/die da 20 μg per 3 giorni (100 μg/die nel corso delle 24 ore) 10 cp/die da 20 μg per 3 giorni (200 μg/die nel corso delle 24 ore).
Dosaggio	prima di iniziare la somministrazione di TiTre: prelievo per TSH prelievo con dosaggio di TSH (SHBG se possibile) al 4°, 7°, 10° giorno
Possibili effetti collaterali	Sintomi compatibili con ipertiroidismo (tachicardia, agitazione, tremori, insonnia)
Parametri da monitorare durante l’esecuzione	Ritmo e frequenza cardiaca (eventuale monitoraggio ECG), pressione arteriosa
Manovre da eseguire dopo la fine del test	Nessuna
Valutazione risultati	Soggetto normale: TSH indosabile dal 4° giorno (e SHBG aumentato)
Interpretazione	TSHoma: mancata soppressione del TSH RTH: soppressione incompleta di TSH e mancato aumento SHBG
Attendibilità e ripetibilità dei risultati	Scarsità di dati disponibili in letteratura per la comparsa di effetti collaterali legati alla somministrazione del farmaco
Giudizio complessivo costo beneficio e costo-efficacia	Test con il maggiore valore diagnostico di inappropriata secrezione di TSH
Bibliografia	Beck-Peccoz P, et al. TSH-secreting adenomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009, 23: 597-606. Beck-Peccoz P, et al. Thyrotropin-secreting pituitary tumors. Endocr Rev 1996, 17: 610-38. Valdes Socin H, et al. The changing spectrum of TSH-secreting pituitary adenomas: diagnosis and management in 43 patients. Eur J Endocrinol 2003, 148: 433-42.

Indagini basali

Test dinamici

test con fisiologica
test con GnRH

Alterazioni delle concentrazioni delle gonadotropine
	Diminuite da	Aumentate da
Cause fisiopatologiche	ipopituitarismo ipercortisolismo depressione cachessia intensa attività fisica anoressia malnutrizione gravidanza	ipogonadismo primario maschile e femminile
Modificazioni farmaco-indotte	estrogeni progestinici androgeni GnRH agonisti	estrogeni a bassa dose clomifene

Bibliografia

Gharib SD, et al. Molecular biology of the pituitary gonadotropins. Endocr Rev 1990, 11: 177-99.
Themmen A, et al. Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors: elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary-gonadal function. Endocr Rev 2000, 21: 551-83.

Alterazioni delle concentrazioni di testosterone
	Diminuite da	Aumentate da
Cause fisiopatologiche	età ipogonadismo maschile e LOH (low onset hypogonadism) ipopituitarismo malattie acute e croniche riduzione di SHBG	pubertà maschile (rispetto all'epoca precedente) ipercortisolismo ACTH-dipendente (nell'ACTH-indipendente la lesione surrenalica può produrre anche una quota di androgeni, clinicamente rilevabile solo nelle donne) carcinoma surrenalico ovaio micropolicistico sindrome adreno-genitale resistenza degli organi bersaglio (s. di femminilizzazione testicolare)
Modificazioni farmaco-indotte	estrogeni	hCG autosomministrazione di androgeni a scopo anabolizzante (doping o culturismo) mitotane, tamoxifene (aumentano SHBG)

Alterazioni delle concentrazioni di estradiolo
	Diminuite da	Aumentate da
Cause fisiopatologiche	età (menopausa) ovariectomia ipogonadismo ipopituitarismo malattie croniche	gravidanza policistosi ovarica tumori estrogeno-secernenti maschili (surrenalico e testicolare) e femminili (surrenalico e ovarico) cisti follicolari cirrosi epatica
Modificazioni farmaco-indotte	estrogeni (anche alimentari, cosmetici e ambientali) progestinici androgeni	hCG gonadotropine

Test con prelievi multipli per gonadotropine durante fisiologica
Indicazioni	Valutazione della pubertà precoce (valutano l’attivazione dell’asse gonadico).
Meccanismo d’azione	Due anni prima della comparsa dei caratteri sessuali secondari compare la pulsatilità del GnRH, seguita da quella delle gonadotropine, soprattutto LH, che è dapprima notturna e caratterizzata da un aumento prima della frequenza e poi dell’ampiezza dei pulsi secretori.
Controindicazioni	Nessuna
Materiale necessario per l’esecuzione	Soluzione fisiologica
Relazione con età, sesso, peso corporeo, gravidanza	Nei prepuberi FSH > LH. All’inizio della pubertà LH diventa maggiore di FSH e con il progredire della pubertà aumenta la pulsatilità di LH.
Precauzioni	Nessuna
Procedure abbinabili	Può essere eseguito prima del GnRH agonista
Esecuzione	Prelievi ogni 20 minuti per almeno 3 ore
Dosaggio	LH e FSH
Possibili effetti collaterali	Nessuno
Parametri da monitorare durante l’esecuzione	Nessuno
Manovre da eseguire dopo la fine del test	Nessuna
Valutazione risultati	Per distinguere la presenza dei picchi secretori è importante distinguerli dal “rumore di fondo”, dipendente dalla variabilità intra-assay del metodo. Un metodo comune è quello di considerare picco un aumento rispetto al punto inferiore precedente che sia maggiore di 2 DS della variabilità intra-assay.
Interpretazione	Un valore di LH > 4 mU/L è indicativo di attivazione puberale.
Giudizio complessivo costo beneficio e costo-efficacia	Test utile dal punto di vista fisiopatologico, ma poco pratico e spesso ineseguibile perché richiede ospedalizzazione per i picchi notturni e allettamento prolungato del paziente in età infantile.

Test con GnRH (o agonista)
Indicazioni	Valutazione della riserva ipofisaria delle gonadotropine e della risposta degli organi bersaglio (ovaio e/o testicolo). Diagnosi di pubertà precoce, amenorrea, ipogonadismo maschile.
Meccanismo d’azione	Il GnRH ipotalamico è il fisiologico regolatore della secrezione di gonadotropine. L’esecuzione di una prova di stimolo con Buserelin può essere utile a svelare il meccanismo patogenetico (ipotalamico o ipofisario) che sostiene l’amenorrea, anche se a fini pratici l’utilità è scarsa.
Controindicazioni	Nessuna
Materiale necessario per l’esecuzione	In assenza di disponibilità commerciale di GnRH, Buserelin acetato 1 fl da 0.1 mg.
Relazione con età, sesso, peso corporeo, gravidanza	La risposta fisiologica si stabilisce alla pubertà. L’incremento dell’LH aumenta progressivamente in entrambi i sessi dallo stadio puberale I allo stadio IV di Tanner.
Precauzioni	Escludere gravidanza
Procedure abbinabili	Dopo prelievi seriati durante fisiologica
Esecuzione	Dopo il prelievo basale al tempo 0, iniezione sc di buserelin acetato, con successivi prelievi dopo 30’, 60’ e 120’ per LH ed FSH e dopo 24 ore per LH, FSH, 17β-E2 e testosterone.
Dosaggio	LH, FSH, 17β-E2 e testosterone
Possibili effetti collaterali	Raramente vampate di calore.
Parametri da monitorare durante l’esecuzione	Nessuno
Manovre da eseguire dopo la fine del test	Nessuna
Valutazione risultati	Nel soggetto normale prepubere il rapporto LH/FSH è < 0.7 nelle femmine e < 1 nei maschi. Nel soggetto normale si ha risposta prevalente di LH (a 120’ arriva a 8-10 volte rispetto al basale e a 24 ore a 5 volte rispetto al basale) rispetto ad FSH (a 120‘ arriva a 4 volte rispetto al basale e a 24 ore a 3 volte rispetto al basale), con un rapporto LH/FSH che si mantiene intorno a 2.5. A 24 ore estradiolo aumenta di circa 4 volte rispetto al basale e testosterone di 1.5 volte.
Interpretazione	Un rapporto LH/FSH > 0.7 nelle femmine e > 1 nei maschi è indicativo di attivazione puberale. La risposta di LH al test distingue la pubertà precoce vera da quella gonadotropino-indipendente (in cui non si ottiene risposta). La risposta di FSH non distingue le 2 categorie. Nell’ipogonadismo ipogonadotropo vi è una mancata o ridotta risposta delle gonadotropine, con prevalente risposta di FSH rispetto ad LH.
Attendibilità e ripetibilità dei risultati	Buona ripetibilità. La sensibilità di LH basale per la diagnosi di pubertà precoce vera è del 71.4% nei maschi, del 62.7% nelle femmine. In entrambi i sessi LH basale ha specificità e valore predittivo positivo del 100%.
Giudizio complessivo costo beneficio e costo-efficacia	Il test è poco costoso e facile da eseguire. Vista l’attuale mancata disponibilità commerciale di GnRH naturale, rappresenta l’unica possibilità per la diagnosi di attivazione puberale e nella differenziazione tra pubertà centrale (o gonadotropino-dipendente) e gonadotropino-indipendente. È l’unica scelta nella valutazione della riserva ipofisaria di gonadotropine per amenorree e ipogonadismo ipogonadotropo.
Bibliografia	Kim HK et al. Gonadotropin-releasing hormone stimulation test for precocious puberty. Korean J Lab Med 2011, 31: 244-9

Indagini basali

GH
IGF-I

Test dinamici

per l'ipersecrezione
- test con fisiologica
- carico orale di glucosio
per il deficit
- test con arginina + GHRH
- test con ipoglicemia insulinica
- test con glucagone

Alterazioni delle concentrazioni di GH
	Diminuite da	Aumentate da
Cause fisiopatologiche	età avanzata deficit selettivo e ipopituitarismo obesità	esercizio fisico sonno pubertà acromegalia ipertiroidismo diabete mellito tipo I cirrosi epatica disturbi dell’alimentazione (malnutrizione/anoressia nervosa) insufficienza renale cronica depressione sepsi
Modificazioni farmaco-indotte	somatostatina glucosio acidi grassi beta-agonisti atropina anti-muscarinici (pirenzepina) glucocorticoidi ad alte dosi	aminoacidi dopamina alfa-agonisti clonidina glucagone beta-bloccanti teofillina anti-colinesterasici (piridostigmina) glucocorticoidi a basse dosi

Alterazioni delle concentrazioni di IGF-1
	Diminuite da	Aumentate da
Cause fisiopatologiche	età deficit selettivo di GH e ipopituitarismo disturbi dell’alimentazione (malnutrizione/anoressia nervosa) diabete mellito tipo 1 cirrosi epatica insufficienza renale cronica ipotiroidismo	pubertà gravidanza acromegalia ipertiroidismo obesità
Modificazioni farmaco-indotte	estrogeni (orali ma non transdermici)	GH

Test con prelievi multipli per GH durante fisiologica
Indicazioni	Primo esame nella diagnosi di acromegalia/gigantismo e nel monitoraggio della terapia farmacologica dell’acromegalia/gigantismo durante trattamento con farmaci dopaminergici e con analoghi della somatostatina (non con l’antagonista del recettore del GH).
Meccanismo d’azione	Determinare l’entità della secrezione basale di GH (variabilità circadiana in rapporto a picchi secretori).
Controindicazioni	Nessuna
Materiale necessario per l’esecuzione	Soluzione fisiologica
Relazione con età, sesso, peso corporeo, gravidanza	Nessuna
Precauzioni	Attenzione al carico idro-salino nei pazienti con compenso cardio-circolatorio labile (cardiomiopatia acromegalica)
Procedure abbinabili	Può essere eseguito prima dell’OGTT.
Esecuzione	Non esiste una metodica standardizzata ed i prelievi sono eseguiti ogni 15-30 minuti con un minimo di tre.
Dosaggio	GH
Possibili effetti collaterali	Nessuno
Parametri da monitorare durante l’esecuzione	Nessuno
Manovre da eseguire dopo la fine del test	Nessuna
Valutazione risultati	Sulla base della metodica di dosaggio impiegata. Non esistono valori “normali” di GH. Valori dosabili richiedono l’esecuzione di OGTT. Valori dosabili di GH indicano sicuramente acromegalia solo allorché sono molto elevati (> 30-40 μg/L), in concomitanza di livelli patologici di IGF-I e di appropriato contesto clinico. Anche valori estremamente ridotti (< 1 μg/L) non escludono l'acromegalia, quando i livelli di IGF-I sono patologici e il contesto clinico è appropriato (“micromegalia”).
Interpretazione	In caso di acromegalia indicano l’entità della secrezione dell’adenoma e gli effetti del trattamento (intervento chirurgico, terapia medica, radioterapia).
Attendibilità e ripetibilità dei risultati	Risultati dipendenti dal kit usato. Falsi positivi (riscontro di valori elevati): prelievo durante picco secretorio spontaneo, attività fisica, statura elevata, giovane età, stress, diabete mellito tipo I, cirrosi epatica, malnutrizione, anoressia nervosa, uremia, depressione, obesità, ipertiroidismo.
Giudizio complessivo costo beneficio e costo-efficacia	Indice approssimativo dell’entità della secrezione media e dell’effetto di ogni trattamento, alla portata di ogni laboratorio. Indice epidemiologico solido, inteso come presenza di valori “sicuri” per quanto riguarda la mortalità del paziente acromegalico.

Test con carico orale di glucosio (OGTT)
Indicazioni	Diagnosi di acromegalia/gigantismo e per valutare la guarigione dopo terapia chirurgica (timing del test: già dopo una settimana se non eseguito pre-trattamento con analoghi della somatostatina).
Meccanismo d’azione	Valuta la soppressione della secrezione di GH all’azione inibitoria del glucosio somministrato per via orale (che si esercita attraverso l’attivazione della secrezione di somatostatina endogena) e la tolleranza glucidica (ed eventualmente l’insulino-resistenza).
Controindicazioni	Diabete mellito conclamato.
Materiale necessario per l’esecuzione	Glucosio anidro da pesare nella quantità di 75 g, poi sciogliere in 300 mL di acqua (o the non zuccherato).
Relazione con età, sesso, peso corporeo, gravidanza	Nessuna
Precauzioni	Nessuna
Procedure abbinabili	Può essere eseguito subito dopo l’esecuzione di prelievi multipli per GH durante infusione di fisiologica.
Esecuzione	Dopo il prelievo basale, il paziente ingerisce la soluzione di glucosio (in 5-10 minuti), seguita da prelievi ogni 30 minuti fino a 120’ (tempi: 0, +30’, +60’, +90’, +120’).
Dosaggio	GH, glicemia, insulinemia.
Possibili effetti collaterali	Nausea e vomito. In caso di vomito, sospendere l’esame e annullare il dosaggio sui campioni già prelevati.
Parametri da monitorare durante l’esecuzione	Nessuno
Manovre da eseguire dopo la fine del test	Nessuna
Valutazione risultati	I valori di GH dipendono dalla metodica impiegata. Risposta normale (metodica ultrasensibile): GH < 0.14 μg/L.
Interpretazione	Paziente alla prima valutazione: GH < 0.14 μg/L esclude la diagnosi. Paziente post-chirurgico: GH < 0.14 μg/L: guarigione; GH 0.14-1 μg/L: da valutare in relazione a livelli di IGF-I, risonanza magnetica sellare e follow-up; GH > 1 μg/L: persistenza di attività di malattia.
Attendibilità e ripetibilità dei risultati	Risultati dipendenti dal kit usato. Falsi positivi (mancata soppressione): diabete mellito tipo I, cirrosi epatica, malnutrizione, anoressia nervosa, uremia, depressione, obesità.
Giudizio complessivo costo beneficio e costo-efficacia	L’esame può essere tralasciato nella diagnosi iniziale di acromegalia/gigantismo quando i valori di GH e IGF-I sono francamente patologici con un appropriato contesto clinico. Gold standard nel giudizio sulla guarigione post-chirurgica.
Bibliografia	Katznelson L, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly-2011 update. Endocr Pract 2011, 17 Suppl 4: 1-44. Giustina A, et al. A Consensus on Criteria for Cure of Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 3141-8.

Test con GHRH + Arginina
Indicazioni	Diagnosi di ipostaturismo e di deficit di GH nell’adulto.
Meccanismo d’azione	Il test determina una stimolazione massimale della secrezione di GH, in quanto inibisce contemporaneamente il tono somatostatinergico (mediante l’infusione di arginina) e stimola la secrezione di GH (mediante il suo releasing-hormone GHRH).
Controindicazioni	Nessuna
Materiale necessario per l’esecuzione	Arginina cloridrata 30% flacone da 100 mL (nella maggior parte dei casi va preparata come galenico dalla farmacia) GHRH.
Relazione con età, sesso, peso corporeo, gravidanza	Dose di arginina: 0.5 g/kg peso corporeo (fino a un massimo di 30 g). Dose di GHRH: 1 μg/kg.
Precauzioni	Deve essere eseguito solo dopo aver ottimizzato il trattamento sostitutivo delle altre carenze ormonali (tiroidea, surrenalica e steroidi sessuali). Non deve essere eseguito nei pazienti in cui siano presenti altri stati patologici che controindicano l’impiego di GH come terapia sostitutiva: neoplasie attive, retinopatia diabetica, diabete mellito con scadente controllo metabolico.
Esecuzione	Pesare il paziente per calcolare la dose di Arginina (se pesa più di 60 kg: dose fissa 30 g) e di GHRH. Non occorre il prelievo basale. Al tempo 0’ iniziare l’infusione di Arginina, da completare in 30 min, e iniettare GHRH ev in bolo. Prelievi dopo 45’ e 60’ dall’inizio del test
Dosaggio	GH
Possibili effetti collaterali	Nausea, vomito durante infusione di Arginina.
Parametri da monitorare durante l’esecuzione	Nessuno
Manovre da eseguire dopo la fine del test	Nessuna
Valutazione risultati	Deficit grave: GH < 9 μg/L Deficit parziale: GH 9 ÷ 16 μg/L
Interpretazione	La risposta al test dipende dal valore di BMI del soggetto testato: per BMI < 25 la risposta è deficitaria se GH < 11.5 μg/L per BMI 25-30 se GH < 8 μg/L per BMI > 30 se GH < 4.2 μg/L
Attendibilità e ripetibilità dei risultati	Test ripetibile, privo di effetti collaterali
Giudizio complessivo costo beneficio e costo-efficacia	Il test non viene ancora considerato il gold standard nella valutazione della secrezione di GH. Tuttavia, per la buona tollerabilità, l’esecuzione sicura e priva di rischi e la ripetibilità dei risultati, l’esame è diventato sempre più diffuso in tutto il mondo.
Bibliografia	Molitch ME, et al. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 1587-609. Corneli G, et al. Cut-off limits of the GH response to GHRH plus arginine test and IGF-I levels for the diagnosis of GH deficiency in late adolescents and young adults. Eur J Endocrinol 2007, 157: 701-8.

Irene Gagliardi
Dipartimento di Scienze Mediche, Sezione di Endocrinologia, Università di Ferrara

Test con Glucagone
Indicazioni	Diagnosi di deficit di GH, nel bambino con bassa statura e nell’adulto.
Meccanismo d’azione	L’esatto meccanismo attraverso il quale la somministrazione di glucagone stimola la secrezione di GH non è stato ancora definito. Le ipotesi sui “trigger” che stimolano la secrezione di GH sono molteplici: rapida fluttuazione glicemica post-iniezione (da iperglicemia a ipoglicemia); sintomatologia indotta dal glucagone (nausea, vomito); rilascio di catecolamine indotto dal glucagone; effetto GH-secretorio di alcuni prodotti della proteolisi del glucagone.
Controindicazioni	Glicemia ≥ 180 mg/dL. Malnutrizione o digiuno prolungato (≥ 48 h). Anamnesi di feocromocitoma o insulinoma. Epilessia. Cardiopatia ischemica.
Materiale necessario per l’esecuzione	Glucagone IM. Anti-emetici per somministrazione parenterale in caso di nausea durante il test.
Relazione con età, sesso, peso corporeo, gravidanza	Età pediatrica: glucagone 0.1 mg/kg (max 1 mg). Adulto: peso < 90 kg: glucagone 1 mg; peso ≥ 90 kg: glucagone 1.5 mg.
Precauzioni	Deve essere eseguito solo dopo aver ottimizzato il trattamento sostitutivo delle altre carenze ormonali (tiroidea, surrenalica e steroidi sessuali). Non deve essere eseguito nei pazienti in cui siano presenti altri stati patologici che controindicano l’impiego di GH come terapia sostitutiva (neoplasie attive, retinopatia diabetica, diabete mellito con scadente controllo metabolico).
Esecuzione	Il test deve essere eseguito tra le 8:00 e le 9:00 AM, con il paziente a digiuno da almeno 8-10 ore: pesare il paziente; determinare la glicemia a digiuno; posizionare un'agocannula per l’accesso venoso; eseguire il prelievo basale (tempo 0); somministrare glucagone secondo peso; mantenere il paziente in posizione supina per tutta la durata del test; effettuare prelievi ogni 30 minuti per 4 ore (+30, +60, +90, +120, +150, +180, +210, +240). In caso di nausea durante il test, valutare la somministrazione di anti-emetici per via endovenosa.
Dosaggio	GH e glicemia venosa in tutti i punti.
Possibili effetti collaterali	Nausea, vomito, cefalea, ipoglicemia, iperdiaforesi, ipotensione, vertigini e crisi epilettiche (maggiore cautela nei pazienti più anziani).
Parametri da monitorare durante l’esecuzione	Glicemia capillare, frequenza cardiaca e pressione arteriosa.
Manovre da eseguire dopo la fine del test	Poiché possono verificarsi ipoglicemie tardive dopo la fine del test, si consiglia ai pazienti di consumare pasti leggeri e frequenti dopo il suo completamento.
Valutazione risultati	Deficit di GH escluso se in qualsiasi momento del test (nota AIFA 39): nel bambino GH > 8 ng/mL; nell’adulto GH > 3 ng/L.
Interpretazione	Nell’adulto la risposta al test dipende dal valore di BMI: per i pazienti normopeso (BMI < 25 kg/m²) e sovrappeso (BMI 25–30 kg/m²) con alta probabilità pre-test, si raccomanda di utilizzare come valore di cut-off del GH 3 ng/mL; per pazienti sovrappeso (BMI 25–30 kg/m²) con bassa probabilità pre-test e negli obesi (BMI > 30 kg/m²), si raccomanda di utilizzare come valore di cut-off del GH 1 ng/mL.
Attendibilità e ripetibilità dei risultati	Sensibilità e specificità del 100% nei soggetti magri. Accuratezza diagnostica dubbia nei soggetti con elevato BMI (richiede valori di cut-off del GH più bassi per ottenere specificità ottimale).
Giudizio complessivo costo beneficio e costo-efficacia	Valida alternativa all’ITT per determinare la riserva di GH. Tuttavia, diverse controindicazioni dell'ITT possono essere considerate anche come controindicazioni per il test al glucagone, soprattutto negli anziani (ad esempio, disturbi convulsivi e cardiopatia ischemica). I rapporti sulla correlazione tra picco di GH e altri fattori oltre al BMI, come età e sesso, sono contrastanti. L'accuratezza diagnostica del test non è stata sufficientemente studiata nelle fasce d’età estreme dell’età adulta (fase di transizione e ultra70enni). Nessuno studio ha esplorato la necessità di differenziare i valori di cut-off in funzione del sesso. Come l'ITT, il test al glucagone può esaminare contemporaneamente l'integrità degli assi corticotropo e somatotropo, poiché la somministrazione intramuscolare di glucagone stimola anche il rilascio di ACTH. Tuttavia, il test al glucagone non è generalmente raccomandato per diagnosticare l'insufficienza surrenalica centrale.
Bibliografia	Yuen KCJ, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology disease state clinical review: update on growth hormone stimulation testing and proposed revised cut-point for the glucagon stimulation test in the diagnosis of adult growth hormone deficiency. Endocr Pract 2016, 22: 1235-44. Fleseriu M, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016, 101: 3888–921. Cuboni D, et al. Once upon a time: the glucagon stimulation test in diagnosing adult GH deficiency. J Endocrinol Invest 2024, 47: 1621–31. Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica. Percorso diagnostico terapeutico assistenziale: deficit di ormone della crescita in età evolutiva. Approvato dal Comitato Direttivo SIEDP in data 15/1/2018. AIFA. Nota 39.

Indagini basali

Test dinamici

test con fisiologica

Alterazioni delle concentrazioni di PRL
	Diminuite da	Aumentate da
Cause fisiopatologiche	ipofisectomia apoplessia ipofisaria	stress gravidanza allattamento stimolazione dei capezzoli prolattinoma deconnessione ipotalamo-ipofisaria da qualunque tipo di malformazione o massa espansiva della regione (neoplastica, infiammatoria, granulomatosa, infiltrativa) acromegalia ipotiroidismo primario insufficienza renale lesioni della parete toracica
Modificazioni farmaco-indotte	dopamina e farmaci dopamino-agonisti (anti-Parkinsoniani)	Anti-dopaminergici gastroenterici: metoclopramide, sulpiride, domperidone anti-psicotici: fenotiazine, butirrofenoni) estrogeni anestesia anti-ipertensivi: reserpina, metilDOPA, verapamil oppioidi anfetamine allucinogeni interferenti con la serotonina (anti-depressivi) risperidone anti-H2 (cimetidina)

Bibliografia

Molitch ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clin Proc 2005, 80: 1050-7.

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Indice generale

Diagnostica ormonale dell'asse HPT

Valutazione basale del TSH

Valutazione basale degli ormoni tiroidei

Test con TRH

Test con TiTre

Diagnostica ormonale dell'asse HPG

Valutazione basale delle gonadotropine

Valutazione basale del testosterone

Valutazione basale degli estrogeni

Test con prelievi multipli per gonadotropine durante fisiologica

Test con GnRH (o agonista)

Diagnostica ormonale dell'asse GH-IGF-I

Valutazione basale del GH

Valutazione basale di IGF-I

Test con prelievi multipli per GH durante fisiologica

Test con carico orale di glucosio (OGTT) per GH

Test con GHRH + Arginina

Test al glucagone nella diagnostica ipofisaria

Diagnostica ormonale dell'asse PRL

Valutazione basale della PRL