Alberto Falchetti
Endocrinologo e Genetista Medico, Centro Hercolani, Bologna

CARATTERISTICHE CLINICHE

Il Complesso di Carney (CNC) è caratterizzato da anomalie della pigmentazione della pelle (efelidi), mixomi, tumori endocrini o iperattività endocrina, e schwannomi (1). Tutte queste lesioni/anomalie possono essere già presenti alla nascita, anche se l’età media alla diagnosi è di 20 anni (1).

Lentiggini
Da marrone chiaro a nero, sono la caratteristica più comune del CNC e in genere aumentano di numero durante la pubertà.

Mixomi
I mixomi cardiaci compaiono in giovane età e possono verificarsi in una o in tutte le camere cardiache, manifestandosi come ostruzione intra-cardiaca del flusso di sangue, fenomeni embolici e/o insufficienza cardiaca. Altri siti per mixomi includono la pelle del seno, l'orofaringe e il tratto genitale femminile.

Tumori endocrini/Iperattività endocrina
Malattia nodulare surrenalica pigmentata primaria (PPNAD). Causa la sindrome di Cushing ed è il tumore endocrino osservato più frequentemente nei soggetti con CNC. Si verifica in circa il 25% degli individui affetti.
Tumori a grandi cellule delle cellule di Sertoli con calcificazione (LCCSCTs). Sono osservati in un terzo dei maschi affetti e compaiono entro la prima decade e in quasi tutti i maschi adulti.
Lesioni nodulari, multiple, della tiroide. Sono presenti fino al 75% degli individui con CNC. La maggior parte di queste lesioni sono adenomi follicolari della tiroide.
Adenoma ipofisario GH-secernente. Acromegalia è clinicamente evidente in circa il 10% degli adulti con CNC.

Schwannoma
Lo Schwannoma Psammomatoso Melanotico (SPM) è un raro tumore della guaina dei nervi, che si verifica in circa il 10% delle persone affette da CNC.

DIAGNOSI

La diagnosi di CNC si basa generalmente su criteri clinici legati alle anomalie sopradescritte. La CNC è provocata da mutazioni germinali nel gene PRKAR1A, codificante l’alfa-subunità regolatrice cAMP-dipendente della protein-chinasi di tipo I. L’analisi della sequenza della regione codificante del gene PRKAR1A (2) ha un tasso di rilevamento di mutazione di circa il 60%. Tuttavia, vi sono evidenze per un’eterogeneità di locus: circa il 20% delle famiglie CNC sono state collegate a 2p16 (3). Inoltre, non possiamo escludere che sia possibile l’esistenza di un terzo locus non ancora identificato.
L’espressività clinica del CNC è variabile e può presentarsi con diversi numeri, combinazioni e gravità delle manifestazioni stesse. La diagnosi clinica definitiva è data quando sono presenti due o più delle grandi manifestazioni, sotto riportate.

Principali criteri diagnostici per CNC (tutte le lesioni citate necessitano di conferma istologica, 4)

• Pigmentazione a macchie della pelle (“spotty”), con distribuzione tipica (labbra, congiuntiva e angoli palpebrali interni o esterni, mucose vaginali e del pene);
• Mixoma (cutaneo e mucoso);
• Mixoma cardiaco;
• Mixomatosi mammaria;
• PPNAD o risposta paradossa positiva durante il test di Liddle dell’escrezione urinaria di glucocorticosteroidi;
• Acromegalia come risultato di adenoma GH-secernente;
• LCCSCT o caratteristica calcificazione all’ecografia testicolare;
• Carcinoma tiroideo differenziato o lesioni plurinodulari, ipoecogene, all'ecografia tiroidea in un soggetto di età inferiore ai 18 anni;
• SPM;
• Presenza di nevo blu o nevi blu epitelioidi;
• Adenoma duttale della mammella;
• Osteocondromixoma.

La presenza di un parente di primo grado affetto e/o di mutazione germinale inattivante di PRKAR1A sono criteri supplementari per la diagnosi di CNC.

GESTIONE CLINICA

Trattamento delle manifestazioni

• intervento a cuore aperto per mixomi cardiaci;
• asportazione chirurgica della cute a livello del mixoma mammario;
• surrenectomia bilaterale per la sindrome di Cushing;
• chirurgia trans-sfenoidale per adenoma ipofisario GH-secernente;
• chirurgia per adenomi e carcinomi della tiroide;
• orchiectomia per i ragazzi con LCCSCT e ginecomastia, per evitare prematura fusione delle epifisi e induzione di pubertà precoce centrale;
• intervento chirurgico per rimuovere SPM primario e/o metastatici.

Follow-up
Bambini in età pre-puberale

• Ecocardiografia annuale o ogni due anni per chi ha storia di asportazione di mixoma. Controlli in tal senso sono, comunque, da considerarsi anche in chi non è stato trattato.
• Ecografia testicolare, attento monitoraggio del tasso di crescita lineare e stadiazione annuale della pubertà nei ragazzi con LCCSCT.

Bambini in età post-puberale e adulti

• Ecocardiogramma annuale o biennale per chi ha storia di asportazione di mixoma. Controlli in tal senso sono, comunque, da considerarsi anche in chi non è stato trattato;
• Ecografia testicolare annuale;
• Ecografia tiroidea basale, nei soggetti in età pediatrica e nei giovani adulti con CNC; in assenza di lesioni ripetere ogni 2 anni, con presenza di lesioni nodulari benigne, controllare ogni 12-18 mesi;
• Ecografia ovarica trans-addominale basale. A meno che non sia riscontrata inizialmente un’anomalia, il test non deve essere ripetuto a causa del basso rischio di malignità ovarica;
• Cortisolo libero urinario annuale;
• Dosaggio annuale di IGF-1.
• Ulteriori valutazioni in tutte le età possono comprendere:
  • per PPNAD: livelli diurni di cortisolo, test di Nugent e TC surrenale;
  • per il gigantismo/acromegalia: RM ipofisaria, IGF-1, GH basale e dopo OGTT a 3 ore;
  • per PSM: RM di encefalo, colonna vertebrale, torace, addome, retroperitoneo e bacino.

Valutazione dei parenti a rischio
Quando la mutazione familiare, germinale, del gene PRKAR1A è nota, i test genetici possono chiarire lo status genetico dei familiari a rischio. Una valutazione e una sorveglianza biochimico-clinica appropriata possono permettere una diagnosi precoce delle manifestazioni trattabili.

Consulenza genetica
La CNC è ereditata come carattere autosomico dominante. Circa il 70% degli individui con diagnosi di CNC ha un genitore affetto, mentre circa il 30% ha una mutazione de novo del gene PRKAR1A (1, 2). Ogni figlio di un individuo con CNC ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione. Se la mutazione causante la malattia in famiglia è conosciuta, è possibile la diagnosi prenatale per le gravidanze a rischio maggiore.

Durata di vita
La maggior parte delle persone con CNC ha una durata di vita normale. Tuttavia, poiché alcuni pazienti muoiono in tenera età, l'aspettativa di vita media per gli individui con CNC è stimata intorno ai 50 anni. Le cause di morte sono le complicazioni di mixoma cardiaco (emboli mixoma, cardiomiopatia, aritmia cardiaca, l'intervento chirurgico stesso), SPM metastatici o intra-cranici, carcinoma della tiroide e del pancreas metastatico e tumori ai testicoli (1).

Fertilità
Nonostante che i tumori LCCSCT provochino la sostituzione e l'ostruzione dei tubuli seminiferi, macro-orchidismo, oligo-astenospermia e inappropriata produzione di ormoni o della loro aromatizzazione, la fertilità è spesso conservata (1).

BIBLIOGRAFIA

1. Vezzosi D, Vignaux O, Dupin N, Bertherat J. Carney complex: Clinical and genetic 2010 update. Ann Endocrinol (Paris) 2010, 71: 486-93.
2. Bertherat J, Horvath A, Groussin L, et al. Mutations in regulatory subunit type 1A of cyclic adenosine 5'-monophosphate-dependent protein kinase (PRKAR1A): phenotype analysis in 353 patients and 80 different genotypes. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 2085–91.
3. Stratakis CA, Carney JA, Lin JP, et al. Carney complex, a familial multiple neoplasia and lentiginosis syndrome. Analysis of 11 kindreds and linkage to the short arm of chromosome 2. J Clin Invest 1996, 97: 699-705.
4. Mateus C, Palangié A, Franck N, et al. Heterogeneity of skin manifestations in patients with Carney complex. J Am Acad Dermatol 2008, 59: 801-10.

Marta Bondanelli
Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Ferrara

DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA

La sindrome di McCune-Albright (MAS) è una patologia complessa, classicamente definita dalla presenza di displasia scheletrica, macchie cutanee caffelatte e pubertà precoce. Essa comprende tuttavia diverse altre manifestazioni, soprattutto a carico dell’apparato endocrino (ipertiroidismo, eccesso di GH e PRL, sindrome di Cushing, perdita renale di fosfati con o senza rachitismo/osteomalacia) (1). Può inoltre associarsi a patologie dell’apparato gastrointestinale (epatiti, reflusso, pancreatiti, polipi intestinali), cardiovascolare (tachicardia, dilatazione dell’arco aortico, morte improvvisa), mixomi intra-muscolari, alterazioni neuropsichiche, ritardo mentale e, più raramente, neoplasie maligne (tiroide, mammella, osso, testicolo) (tabella 1) (2).
MAS è una malattia rara, con prevalenza stimata tra 1/100.000 e 1/1.000.000 abitanti. Al contrario, il solo aspetto scheletrico, la displasia fibrosa (DF), specie nella forma monostotica, non è rara, dato che rappresenta il 7% di tutte le neoplasie benigne dell’osso.
La definizione di MAS implica la presenza di DF associata ad almeno una delle manifestazioni endocrine tipiche e/o alle macchie cutanee caffelatte. Solo raramente (1% dei casi) la pubertà precoce si associa nella MAS alle manifestazioni cutanee senza DF (1).

GENETICA E PATOGENESI

La MAS è sporadica, causata da una mutazione somatica del gene GNAS, collocato sul cromosoma 20 in posizione q13.2, che colpisce alcuni gruppi di cellule nell’embrione (meccanismo a mosaico). Tale mutazione determina la formazione di un’anomala proteina Gs-alfa (compresa nel sistema recettoriale della maggior parte degli ormoni proteici), che induce un’attivazione costituiva dell’adenilato-ciclasi con aumento dei livelli intra-cellulari di cAMP e conseguente ipersecrezione ormonale ed iperattivazione cellulare (1,3,4). In particolare si osservano:

• eccessiva proliferazione di pre-osteoblasti, per cui l'osso viene sostituito da tessuto immaturo, simil-fibroso, portando al quadro della DF;
• attivazione dei melanociti in alcune aree cutanee, con eccessiva produzione di melanina (macchie caffelatte);
• iperfunzione di varie ghiandole endocrine tra cui gonadi (pubertà precoce GnRH-indipendente), tiroide (ipertiroidismo), ipofisi (eccesso di GH e PRL) e corticosurrene (sindrome di Cushing).

È possibile effettuare un test genetico sul tessuto affetto, che ha tuttavia un’utilità clinica limitata, dato che non sono state osservate correlazioni genotipo/fenotipo. Trattandosi di un mosaicismo somatico, un’analisi genetica negativa sul DNA leucocitario non esclude la presenza della mutazione GNAS. È importante invece assicurare i pazienti e le famiglie che non vi è alcuna trasmissione verticale della malattia (1).

CLINICA

Displasia fibrosa (DF)
Si manifesta generalmente nell’infanzia, dopo la pubertà precoce, con dolore, deformità e/o fratture patologiche. Il 90% delle manifestazioni scheletriche sono presenti all’età di 15 anni, la comparsa di lesioni successive è rara. Anche l’incidenza di fratture è elevata nell’infanzia, specie tra i 6-10 anni, alcune fratture possono tuttavia manifestarsi in età adulta (1,3).
La DF può interessare qualsiasi parte dello scheletro assiale e appendicolare, in modo simultaneo o consecutivo, senza un particolare pattern di insorgenza. Le ossa più frequentemente colpite sono:

• cranio (più spesso la base) e massiccio facciale, con deformità (protuberanze craniche, asimmetrie facciali, leontiasi ossea) e restringimento dei forami, con possibile compressione di nervi cranici e sordità e/o riduzione dell’acuità visiva;
• ossa lunghe (femore, tibia, ecc.), con curvature e tipiche deformità (es. femore a bastone di pastore);
• vertebre con possibile collasso;
• più raramente coste (con deformità della gabbia toracica), ossa pelviche e del cingolo scapolare.

La diagnosi di DF è clinica, confermata dalla radiologia tradizionale dove le lesioni mostrano un aspetto tipico a "vetro smerigliato" oppure "litico" a livello delle ossa lunghe. La scintigrafia ossea con 99-Tecnezio è uno strumento sensibile, soprattutto quando si voglia determinare l'estensione della malattia. Per le lesioni cranio-facciali, che tendono ad avere un aspetto sclerotico alla radiografia convenzionale, la tecnica più sensibile è la TC; TC o RM possono inoltre rendersi necessarie per evidenziare microfratture dello scheletro assiale.
La displasia delle ossa lunghe viene trattata con l’impiego di bisfosfonati (pamidronato per via endovena ogni 4 mesi), che sono efficaci sul dolore, ma non sembrano modificare la storia naturale della malattia. La sicurezza del trattamento a lungo termine con tali farmaci sull’osso non affetto da DF non è nota, soprattutto nei bambini. Per proteggere l’osso, è molto importante il mantenimento della muscolatura nelle regioni colpite da DF. Talora possono rendersi necessari interventi chirurgici di riduzione delle fratture e/o osteotomie nel tentativo di raddrizzare gli arti. Nella DF cranio-facciale possono essere indicati interventi in caso di gravi malformazioni o complicanze visive e uditive.
Alla DF può associarsi (50% dei casi) un quadro di osteomalacia ipofosforemica (da perdita renale di fosfati dovuta a produzione del fattore di crescita dei fibroblasti 23, FGF-23, da parte della DF), con riduzione generalizzata della mineralizzazione ossea, che richiede trattamento con somministrazione orale di fosfati e vitamina D attiva (1).

Sono stati riportati casi di trasformazione della DF in neoplasie dell’osso (osteosarcomi, fibrosarcomi, condrosarcoma), soprattutto nei pazienti trattati con terapia radiante esterna, in quelli con eccesso di GH o portatori di mixoma intra-muscolare benigno (1,3).

Macchie cutanee caffelatte
Rappresentano di solito la prima manifestazione della malattia, dato che sono presenti fin dalla nascita o insorgono subito dopo.
Si presentano con dimensioni variabili, margini frastagliati e contorno definito, superficie piana e liscia e localizzazione prevalente ad una metà del corpo che si interrompe sulla linea mediana. Talora sono molto piccole e localizzate a livello delle pieghe cutanee. Non tendono né ad estendersi, né a dar luogo a complicanze nel tempo. Le macchie cutanee nel bambino possono talora richiedere una diagnosi differenziale con la neurofibromatosi di tipo 1 (1,2,3).

Pubertà precoce periferica (PPP)
In presenza della mutazione GNAS, le gonadi producono autonomamente steroidi sessuali senza la precoce attivazione dell’asse gonadotropo.
La pubertà precoce è tipica nelle bambine con MAS (35-50%), dove si manifesta con comparsa di sanguinamento vaginale prima dei 2 anni di vita (intervallo da pochi mesi a 6-7 anni), talora associato a sviluppo di tessuto mammario. Tali manifestazioni sono dovute alla produzione autonoma di estrogeni da parte di cisti ovariche (ben visualizzabili all’ecografia, non accompagnate da dolore pelvico), che tendono a risolversi in periodi variabili da pochi giorni a diverse settimane. In alcuni casi si osservano sporadici episodi di sanguinamento vaginale, intervallati da lunghi periodi di quiescenza con regressione anche del tessuto mammario, che non necessitano di trattamento. In altri casi si hanno frequenti sanguinamenti vaginali con progressivo sviluppo delle mammelle, insorgenza di peli pubici e ascellari e comparsa del tipico odore adulto. In tali casi l’esposizione precoce agli steroidi sessuali causa una maggiore velocità di crescita lineare e maturazione scheletrica, con risultato finale di una bassa statura adulta. La PPP può talora innescare una pubertà precoce centrale. L’autonomia funzionale ovarica si mantiene anche nella vita adulta, causando cisti ovariche, irregolarità mestruali e ridotta fertilità, che tuttavia è in genere conservata (2,3).
La PPP nel maschio è più rara (15%) e si manifesta con crescita accelerata, cambiamento dell’odore corporeo, acne e sviluppo genitale. Più di frequente si osservano microlitiasi e/o piccole masse testicolari, dovute a iperplasia delle cellule di Leydig e/o Sertoli, che necessitano di monitoraggio ecografico. Nel maschio inoltre la mutazione GNAS può interessare solo le cellule di Sertoli, causando macro-orchidismo uni o bilaterale, senza pubertà precoce (2,3).
Il trattamento della PPP nella MAS prevede l’utilizzo di inibitori dell’aromatasi o, nella femmina, di anti-estrogeni, in modo da consentire una normale crescita scheletrica (2,5).

Tireopatie
Ipertiroidismo  è presente nel 20-50% dei pazienti con MAS, talora con manifestazione nell’infanzia (5%). Gozzo e/o noduli tiroidei si evidenziano nei 2/3 dei casi. La mutazione GNAS causa infatti un’attivazione ligando-indipendente del recettore del TSH nei tireociti, con conseguente iperplasia e iperfunzione (2,3).
L’ipertiroidismo è in genere responsivo al trattamento medico con tionamidi, tuttavia nell’adulto è preferibile la risoluzione definitiva mediante ablazione tiroidea con radioiodio o chirurgia. Sono stati segnalati alcuni casi di carcinoma di origine dalle cellule follicolari della tiroide, che fanno presupporre un ruolo della mutazione GNAS (2).

Ipersecrezione di GH
Si osserva nel 10-20% dei casi, con insorgenza spesso prima dei 20 anni, determinando il quadro clinico del gigantismo/acromegalia. Va ricordato che i classici segni clinici dell’acromegalia possono essere mascherati dalla DF, che di per sé determina importanti deformità cranio-facciali. Inoltre nel bambino con pubertà precoce, l’eccesso di GH può causare una “normale” crescita lineare (2,3).
L’eccesso di GH si associa spesso a eccesso di PRL, con conseguente quadro clinico di ipogonadismo.
La diagnosi è biochimica, secondo le linee guida dell’acromegalia. La RM spesso evidenzia un microadenoma ipofisario, ma può anche mostrare un’ipofisi normale o iperplastica.
Il trattamento di prima scelta è farmacologico, mentre va evitato quello chirurgico, non solo per le difficoltà tecniche dovute alla DF delle ossa della base cranica, ma anche per il fatto che, pur in presenza alla RM di un singolo adenoma, l’ipofisi è spesso infiltrata da più aree adenomatose e/o di iperplasia somatotropa o mammo-somatotropa, dovute alla mutazione della proteina Gs-alfa. Il farmaco finora più utilizzato è l’octreotide, risultato più spesso in grado di determinare un buon controllo della secrezione di GH anche nei pazienti con MAS. Alcuni studi indicano una buona efficacia e sicurezza anche dell’utilizzo dell’antagonista recettoriale del GH, pegvisomant. La chirurgia e/o la radioterapia devono pertanto essere prese in considerazione solo nei pazienti non responsivi al trattamento farmacologico, prevedendo anche l’utilizzo combinato di analoghi della somatostatina e pegvisomant. L’eccesso di PRL richiede invece trattamento medico con agonisti dopaminergici (2,3,6).

Sindrome di Cushing
È rara, esordisce più spesso nei primi mesi di vita, ed è caratterizzata da iperplasia nodulare bilaterale del surrene.
I principali segni clinici descritti nella MAS sono: neonato piccolo per l’età gestazionale, facies a luna piena con pletora, difetto di crescita, irsutismo, ipertensione, iperglicemia. Si associa spesso ad altre manifestazioni della MAS e può favorire la mortalità precoce per cause infettive. Talora presenta una risoluzione spontanea, ma può anche necessitare di trattamento medico e/o chirurgico (2).

Iperparatiroidismo
Nella MAS è rara la forma primaria, che probabilmente non fa parte della sindrome. È frequente invece l’iperparatiroidismo secondario a carenza di vitamina D, che può peggiorare la DF (1).

BIBLIOGRAFIA

1. Dumitrescu CE, Collins MT. McCune-Albright syndrome. Orphanet J Rare Dis 2008, 3: 12.
2. Collins MT, Singer FR, Eugster E. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia. Orphanet J Rare Dis 2012, 7 (Suppl 1): S4.
3. Chanson P, Salenave S, Orcel P. McCune Albright syndrome in adulthood. Pediatric Endocrinol Rev 2007, 4 (Suppl 4): 453-62.
4. Lumbroso S, Paris F, Sultan C. Activating Gsα mutations: analysis of 113 patients with signs of McCune-Albright Syndrome—A European collaborative study. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 2107-13.
5. Fuqua JS. Treatment and outcomes of precocious puberty: an update. J Clin Endocrinol Metab 2013, 98: 2198-207.
6. Galland F, Kamenicky P, Affres H, et al. McCune-Albright syndrome and acromegaly: effects of hypothalamopituitary radiotherapy and/or pegvisomant in somatostatin analog-resistant patients. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 4957-61.

Overview

APS/MAS tipo 1 (APECED)

APS/MAS tipo 2

Altre sindromi poliendocrine e autoimmuni

Corrado Betterle¹, Silvia Garelli¹ & Fabio Presotto^2
1Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova
²Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Ospedale dell’Angelo, Mestre (VE)

La classificazione delle APS fu proposta nel 1980 da Neufeld e Blizzard e prevedeva quattro sindromi caratterizzate dall’associazione clinica di specifiche patologie autoimmuni (tabella). Considerando che le combinazioni presenti in tali sindromi sono costituite da malattie autoimmuni, non esclusivamente endocrine, abbiamo proposto di impiegare il termine di Multiple Autoimmune Syndromes (MAS).
In passato le APS/MAS erano considerate molto rare, in quanto la diagnosi si basava esclusivamente sulla presenza di malattie clinicamente manifeste. Oggi, invece, con l’introduzione di tecniche più sofisticate per la diagnosi delle malattie autoimmuni (quali screening anticorpali, ecografia, gastroduodenoscopia, colonscopie, valutazione istologica o citologica, test ormonali molto sensibili), possiamo definire che le malattie autoimmuni sono malattie croniche che si sviluppano lentamente ed in tre fasi ben distinte:

1. potenziale, caratterizzata dalla sola presenza degli auto-anticorpi circolanti, con minima o multifocale infiltrazione linfo-plasmacellulare e conservazione della normale funzione dell’organo bersaglio;
2. subclinica o latente, caratterizzata sempre da presenza di auto-anticorpi, da minima alterazione della funzione con quadro clinico assente, ma infiltrazione significativa dell’organo bersaglio;
3. clinica, caratterizzata da tutte le situazioni precedenti, ma con comparsa di sintomi specifici.

In base a queste nuove conoscenze, il concetto di malattia autoimmune può essere esteso non solo alla malattia clinica (che rappresenta “la punta dell’iceberg”), ma anche alla malattia subclinica e alla forma potenziale. In conseguenza di ciò le patologie autoimmuni risultano più frequenti rispetto a quanto considerato in passato. Applicando questo concetto anche alle APS/MAS, possiamo oggi ritenere come affetti da APS/MAS non solo coloro che hanno più malattie autoimmuni in fase clinica, ma anche coloro che hanno una malattia clinica ed una subclinica o una clinica ed una potenziale, e così via.

Le APS/MAS talora si sviluppano in modo sincrono e restano tali nel tempo, mentre altre volte compaiono nel tempo. Per tale motivo, in base alla prima combinazione il paziente può essere inserito in una APS/MAS, ma successivamente può essere catalogato anche in un’altra APS/MAS (per esempio in caso di DM-1 + celiachia il paziente è inquadrato nella APS/MAS-4, ma in caso di comparsa di una tireopatia va riclassificato nella APS/MAS 3A+B; oppure, nel caso di tireopatia + DM-1 viene inizialmente inquadrato come 3A, ma in caso di sviluppo di un morbo di Addison va riclassificato nella APS/MAS-2).
Le APS/MAS si differenziano fra loro anche per l’età di comparsa, per il rapporto F/M, per le caratteristiche genetiche: l’APS/MAS-1 presenta un tipico esordio in età pediatrica, è associata a mutazioni del gene AIRE e ha un rapporto F/M di circa 1/1, mentre le altre esordiscono solitamente in età adulta, hanno un rapporto di F/M 2-3/1 ed una predisposizione genetica per HLA.

Bibliografia

• Betterle C, Presotto F. Autoimmune Polyendocrine Syndromes (APS) or Multiple Autoimmune Syndromes (MAS). In: Walker S, Jara LJ (Eds), Handbook of Systemic Autoimmune Diseases, 2008, Volume 9, Endocrine Manifestations of Systemic Autoimmune Diseases, Elseviere, Amsterdam: pag 135-48.

Clinica e diagnostica

Screening: quando e come?

Terapia e follow-up

Corrado Betterle¹, Silvia Garelli¹ & Fabio Presotto^2
1Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova
²Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Ospedale dell’Angelo, Mestre (VE)

Epidemiologia
L’APS-1, detta anche Autoimmune Poly-Endocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Distrophy (APECED) o Multiple Autoimmune Syndrome (MAS-1), è una malattia molto rara. La maggior prevalenza si registra, come prevedibile, in popolazioni isolate dal punto di vista genetico: ebrei iraniani (1 caso/9.000 abitanti) o in Finlandia (1/25.000). In altri paesi è più rara, come in Norvegia (1/90.000), Polonia (1/129.000), Irlanda (1/130.000), o eccezionale come in Giappone (1/10 milioni). In Italia sono state identificate tre “aree calde”: in Sardegna (1 caso/14.000), nel Salento (1/35.000) e nel Vicentino (1:4.400).

Clinica
La APS/MAS-1 si caratterizzava in passato per la presenza di almeno due patologie “maggiori”: Candidiasi Cronica (CC), Ipoparatiroidismo Cronico (IC) e Morbo di Addison (MA). Ad esse si possono associare numerose altre patologie autoimmuni: ipogonadismo ipergonadotropo, tireopatie autoimmuni (TA), diabete mellito di tipo 1 (DM-1), ipopituitarismo (con deficit di GH e/o con diabete insipido), gastrite cronica (GC) con o senza anemia perniciosa (AP), celiachia, epatite cronica, malassorbimento intestinale, alopecia areata o universale, vitiligo, eruzione cutanea periodica con febbre, anemia emolitica o ipoplastica, piastrinopenia autoimmune, ipo-asplenia acquisita, sindrome di Sjogren. Tra le malattie non autoimmuni ricordiamo: cherato-congiuntivite flittenulare, cataratta sub-lenticolare, distrofia ungueale, displasia dello smalto dentario, calcificazione della membrana timpanica, calcificazioni dei nuclei della base, insufficienza del pancreas esocrino, colelitiasi, bronchiolite autoimmune, nefrite tubulo-interstiziale, ipertensione arteriosa con ipopotassiemia, displasia metafisaria reversibile e miopatia progressiva.
La candidiasi cronica è dovuta a un deficit di funzione dei linfociti T-helper 17 ed è solitamente la prima malattia a comparire, esordendo in media intorno ai 5 anni d’età. Si manifesta con infezione a livello ungueale, orale, esofageo e genitale e può avere andamento cronico o ricorrente. Le complicanze possono essere: stenosi esofagea secondaria all’infezione, che spesso necessita di dilatazione endoscopica periodica, carcinoma a cellule squamose delle prime vie digestive ed infezioni sistemiche da Candida Albicans in seguito a terapie immuno-soppressive o altre condizioni di immuno-deficienza acquisita. La diagnosi di CC è clinica e colturale.
L’ipoparatiroidismo cronico è la seconda patologia a comparire (intorno ai 10 anni). Le paratiroidi dei pazienti affetti sono atrofiche ed istologicamente presentano un infiltrato linfocitario. L’IC si manifesta con parestesie o tetania, che possono simulare una crisi epilettica. La diagnosi si basa sul riscontro di ipocalcemia ed iperfosforemia, con valori di PTH ridotti, mentre l’impiego diagnostico degli anticorpi specifici non è ancora di routine. A livello bio-umorale sono stati identificati due auto-anticorpi: quello contro il recettore sensibile al calcio (CaSRAbs) descritto tra lo 0-90% dei pazienti con APS/MAS-1 e IC. Tale variabilità risulta dipendente dalla metodica utilizzata e quindi necessita di essere standardizzata prima di entrare nella pratica clinica.  Più interessanti quelli contro i NACHT leucine-rich protein-5 (NALP5Abs), presenti nel 49% dei pazienti affetti da APS/MAS-1 e IC, ma non nei pazienti con IC isolato o associato ad altre patologie.
Il m. di Addison è la terza malattia della triade, che solitamente compare più tardivamente (attorno ai 14 anni) ed è sostenuta da una surrenalite autoimmune con atrofia ghiandolare. Il MA si manifesta con i sintomi classici: astenia, ipotensione, iperpigmentazione della cute e delle mucose, calo ponderale, nausea, desiderio di sale. La diagnosi si basa sul rilievo di livelli elevati di renina e ACTH e ridotti di cortisolemia, oppure sulla mancata risposta del cortisolo allo stimolo con ACTH (test ad alte dosi). I marcatori di tale processo sono gli auto-anticorpi contro la corteccia surrenalica (ACA) e/o contro l’enzima 21-idrossilasi (21OHAbs). All’esordio del MA gli ACA e/o i 21OHAbs sono riscontrabili in oltre il 90% dei soggetti. Essendo il MA l’ultima malattia a manifestarsi, nei pazienti che hanno già sviluppato una CC e/o IC questa può essere predetta ricercando gli ACA e/o i 21OHAbs, che sono presenti nel 50% dei casi; in questi pazienti tali auto-anticorpi sono altamente predittivi di malattia.
Per quanto riguarda le patologie endocrine "minori", la più frequente è la POF (Premature Ovarian Failure), dovuto ad una ooforite autoimmune. Può manifestarsi come amenorrea primaria o secondaria e presenta con elevata frequenza gli anticorpi anti-cellule steroido-producenti (StCA) e/o anti-17a-idrossilasi (17a-OHAbs) e/o anti-side chain cleavage (SCCAbs). Le TA, quasi esclusivamente in forma di tiroidite cronica, sono più rare (5-50% dei casi, in Italia il 30%) e presentano anticorpi anti-tiroide. Il DM-1 è diagnosticato nel 5-15% dei casi, con incidenza particolarmente elevata in Finlandia (33%). La scarsa frequenza del DM-1 è in contrasto con l’elevata frequenza di pazienti positivi ad uno o più degli anticorpi contro il pancreas endocrino (ICA, GADAbs, IA2Abs).
Fra le patologie dermatologiche, l’alopecia è presente tra il 13-52% dei casi ed è associata agli anticorpi anti-tirosina-idrossilasi, mentre la vitiligo è presente tra il 6-31% e ha come marker gli anticorpi anti-melanociti o contro i fattori di trascrizione SOX9 e SOX10. Tali anticorpi sono appannaggio di laboratori di ricerca e comunque la diagnosi di tali patologie dermatologiche rimane clinica.
Fra le patologie gastrointestinali, è comune la GC semplice o associata ad AP (presente nel 5-31%). Clinicamente la GC può essere del tutto silente o manifestarsi con dispepsia e anemia. Dal punto di vista bioumorale, la GC è contrassegnata dal riscontro di anticorpi anti-cellule parietali gastriche (PCA) e da aumento della gastrinemia con calo della pepsinogenemia. Mentre la GC semplice dà anemia microcitica, quella associata all’AP è contraddistinta da anemia macrocitica e anticorpi contro il fattore intrinseco. La GC è caratterizzata istologicamente da un infiltrato linfocitario del corpo e fondo gastrico con atrofia della mucosa e danno selettivo delle cellule parietali e iperplasia delle cellule a gastrina. L’endoscopia andrebbe ripetuta periodicamente (ogni 2 anni circa) per il rischio di sviluppo di gastrinoma o di adenocarcinoma gastrico.
L’epatite autoimmune può colpire fino a un quinto dei pazienti. L’andamento clinico è molto variabile, da forme fulminanti (spesso fatali) a forme croniche con remissione e tendenza alla recidiva, ad altre più subdole a risoluzione spontanea. Il monitoraggio clinico viene effettuato con la determinazione delle transaminasi. In caso di livelli elevati, si impone una biopsia epatica e l’inizio di terapia immuno-soppressiva. Gli autoanticorpi sono diretti contro il citocromo P450 (CYP-IA2 e -2A6).
La disfunzione intestinale può avere varie cause: celiachia, insufficienza del pancreas esocrino, infezioni intestinali (Candida Albicans, Giardia Lambia, Clostridium Difficile) e linfangectasia intestinale. Tuttavia, 1/4 dei pazienti presenta un quadro idiopatico, attribuito ad infiammazione cronica della mucosa gastro-duodenale con scomparsa delle cellule a serotonina. I marcatori bioumorali di questa patologia sono gli anticorpi anti- triptofano-idrossilasi (TPHAbs).

Diagnosi
Recentemente sono stati proposti per la diagnosi di APS/MAS-1 nuovi criteri di certezza e di probabilità. I criteri di certezza implicano la presenza di:

1. due delle tre patologie “maggiori” (CC, IC e MA);
2. una sola patologia “maggiore”, se un fratello è affetto da APS/MAS-1;
3. mutazione del gene AIRE in omozigosi o in eterozigosi combinata.

I criteri di probabilità implicano la presenza di:

1. una patologia “maggiore”, esordita entro i 30 anni di età associata ad una patologia “minore”;
2. una qualsiasi patologia (maggiore o minore) associata agli auto-anticorpi presenti esclusivamente in pazienti con APS/MAS-1, come quelli contro ω-interferone (IFNωAbs), TPHAbs, aromatic L-amino acids decarboxylase (AADC), NALP-5Abs.

Bibliografia

• Husebye ES, et al. Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Intern Med 2009, 265: 514–29.
• Betterle C, Presotto F. Autoimmune Polyendocrine Syndromes (APS) or Multiple Autoimmune Syndromes (MAS). In: Walker S, Jara LJ (Eds), Handbook of systemic autoimmune diseases, 2008, Volume 9, Endocrine manifestations of systemic autoimmune diseases, Elseviere, Amsterdam: pag 135-48.
• Scarpa R, et al. Tryptophan hydroxylase autoantibodies as markers of a distinct autoimmune gastrointestinal component of autoimmune polyendocrine syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab 2013, 98: 704–12.
• Capalbo D, et al. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal-dystrophy from the pediatric perspective. J Endocrinol Invest 2013, Published ahead of print May 30, as DOI: 10.3275/8999.

Corrado Betterle¹, Silvia Garelli¹ & Fabio Presotto^2
1Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova
²Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Ospedale dell’Angelo, Mestre (VE)

Essendo l’APS/MAS-1 una patologia molto rara ed eterogenea nelle sue espressioni cliniche, può non venire riconosciuta alla prima manifestazione clinica. È stato infatti recentemente documentato un ritardo diagnostico anche di 10 anni, soprattutto quando la prima malattia non appartiene alla triade classica.
Ma anche nel caso delle patologie classiche: la candidiasi cronica (CC), se limitata e non ricercata, viene spesso misconosciuta, l’ipoparatiroidismo cronico (IC) può essere equivocato con una crisi epilettica; è anche noto che pazienti con APS/MAS-1 o loro familiari sono deceduti per una crisi surrenalica per un m. di Addison (MA) non diagnosticato.
Questo gap temporale e diagnostico pone quindi il paziente con APS/MAS-1 alla diagnosi ed i suoi familiari potenzialmente a rischio di vita.
Tenendo conto che in genere l’APS/MAS-1 si manifesta con una sequenza tipica, cioè CC → IC → MA, riteniamo fondamentale che in tutti i casi di CC si debba eseguire un dosaggio di calcemia e fosforemia, ACTH e cortisolemia e, successivamente (indipendentemente dalla presenza di altre malattie), la ricerca delle mutazioni del gene AIRE e/o degli anticorpi: anti- ω-interferone (IFNωAbs), anti-triptofano-idrossilasi (TPHAbs), anti-aromatic L-amino acids decarboxylase (AADCAbs) e/o NACHT leucine-rich protein-5 e/o (NALP-5Abs).
In tutti i casi con parestesie, tetania o altre manifestazioni che simulino un’epilessia è necessario effettuare un dosaggio di calcemia e fosforemia ed in caso di riscontro di ipocalcemia si raccomanda di:

1. controllare attentamente le unghie e il cavo orale per documentare la presenza di un’eventuale CC;
2. dosare ACTH e cortisolemia;
3. e poi eventualmente ricercare gli ACA/21-OHAbs, e/o gli IFNωAbs, TPHAbs, AADC e/o NALP-5Abs e le mutazioni del gene AIRE.

Infine, in caso di sospetto di MA occorre innanzitutto dosare ACTH e cortisolemia; se la diagnosi di MA viene confermata, sarà utile ricercare gli ACA/21-OHAbs ed inoltre:

1. ricercare la presenza di CC;
2. dosare calcemia e fosforemia;
3. ricercare le mutazioni del gene AIRE e/o gli IFNωAbs, TPHAbs, AADCAbs e/o NALP-5Abs.

Infine, ogni soggetto con un familiare di I grado affetto da APS/MAS-1 dovrebbe essere sottoposto a:

1. ricerca di CC;
2. dosaggio di calcemia e fosforemia;
3. dosaggio ACTH e cortisolemia;
4. ricerca di mutazioni del gene AIRE
5. eventualmente dosaggio degli ACA/21-OHAbs, IFNωAbs, TPHAbs, AADCAbs, NALP-5Abs.

Nel caso di pazienti con una manifestazione clinica non-classica (cioè con malattie ectodermiche o malattie minori della sindrome in età giovanile) è opportuna un’attenta valutazione clinica, ricercando eventuali segni o sintomi di CC, IC e MA. Solo di fronte ad una malattia maggiore si procederà alla ricerca genetica e/o degli autoanticorpi specifici.

Bibliografia

1. Husebye ES, et al. Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Intern Med 2009, 265: 514–29.
2. Mazza C, et al. Clinical heterogeneity and diagnostic delay of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome. Clin Immunol 2011, 139: 6–11.

Corrado Betterle¹, Silvia Garelli¹ & Fabio Presotto^2
1Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova
²Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Ospedale dell’Angelo, Mestre (VE)

La terapia della APS/MAS-1 si basa sul trattamento delle singole patologie presenti; fondamentale è il monitoraggio della sintomatologia, che può indicare lo sviluppo di una nuova patologia o uno scarso compenso terapeutico.

Il paziente con candidiasi cronica (CC) necessita di essere seguito collegialmente da più specialisti: l’endocrinologo, l’otorinolaringoiatra, il gastroenterologo, il ginecologo, l’infettivologo. Il trattamento deve iniziare dallo stile di vita: corretta igiene orale, astensione da alcool e dal fumo, eliminazione dei cibi speziati o piccanti e prevenzione di ogni possibile causa di ulcerazione della mucosa orale. Bisognerà anche evitare di lavarsi troppo di frequente le mani in presenza di CC ungueale.
La CC ungueale è solitamente difficile da eradicare e può essere trattata con terapia topica. Negli altri casi deve essere instaurata una terapia anti-micotica per via sistemica, sia in acuto che con cicli di profilassi periodica (tabella).
Le complicanze della CC sono le stenosi esofagee, che devono essere trattate con dilatazioni endoscopiche, la leucoplachia e le lesioni cancerose della mucosa orale, le infezioni generalizzate in seguito a terapia immuno-soppressiva.

Nell’ipoparatiroidismo cronico (IC) l’obiettivo terapeutico è la remissione della sintomatologia e il mantenimento dei livelli di calcemia al di sopra dei limiti minimi della norma, per evitare un’eccessiva escrezione renale di calcio ed il conseguente rischio di nefrocalcinosi.
La terapia consiste nel supplementare il paziente con vitamina D attiva (1,25OH-vit D), cui si consiglia di associare anche la forma inattiva (25 OH-vitamina D o colecalciferolo) per compensare tutti gli effetti pleiotropici della vitamina D, e la minor quantità di calcio possibile, oltre a quello assunto normalmente con la dieta (tabella).
Il follow-up prevede un monitoraggio periodico di calcemia, fosforemia e calciuria delle 24 ore.

Il trattamento del morbo di Addison (MA) è sostitutivo di glucocorticoidi, con idrocortisone o cortisone acetato per os (dose idrocortisone-equivalente di 10-15 mg/m² di superficie corporea/die), suddivisa in due o tre dosi giornaliere, somministrando la dose maggiore al mattino per mimare il ritmo circadiano del cortisolo plasmatico. Recentemente è stato inserito in commercio un nuovo farmaco a lento rilascio che deve essere assunto una sola volta al mattino.
Per compensare il deficit mineralcorticoide si utilizza il fludrocortisone, in dose unica al mattino, con una posologia compresa fra 0.05 e 0.2 mg/die.
I pazienti vengono poi istruiti ad aumentare il dosaggio di glucocorticoide, eventualmente passando dalla forma orale a quella parenterale o intramuscolo, in caso di condizioni di emergenza o di particolare stress fisico, come un intervento chirurgico, infezioni, diarrea o altri eventi stressanti.
Il follow-up prevede il controllo di pressione arteriosa in ortostatismo, peso corporeo, ionemia, cortisolo urinario e attività reninica plasmatica in ortostatismo, come pure dello stato soggettivo.

Quando presente, la terapia della POF è di tipo sostitutivo. Le pazienti con cicli mestruali regolari e positività per uno o più degli anticorpi specifici devono essere informate sul rischio di menopausa precoce e andrà proposta la crioconservazione dei gameti.

La terapia delle tiroiditi autoimmuni (TA) e dei deficit ipofisari è simile a quella delle forme non associate ad APS/MAS-1, così come il timing periodico degli esami ormonali di controllo. Anche per il DM-1 il trattamento è analogo a quello dei pazienti non affetti da APS/MAS-1. Va tuttavia rammentato che questi pazienti presentano un maggior rischio di ipoglicemia in caso di presenza di MA, in quanto il cortisolo è uno dei principali ormoni contro-regolatori nell’omeostasi della glicemia.

In caso di gastrite cronica (GC) la terapia rimane sintomatica; quando necessario, si utilizza la terapia marziale con composti che acidificano il succo gastrico (acido ascorbico) in caso di anemia microcitica o una terapia con vitamina B12 intramuscolare in caso di anemia macrocitica. Il follow-up prevede un controllo annuale di emocromo e gastrinemia, dosaggio della vitamina B12 e della sideremia. L’EGDS andrebbe ripetuta ogni due anni per escludere lo sviluppo di un adenocarcinoma gastrico e/o di un NET gastrico tipo I. In presenza di gastrinemia aumentata, in corso di EGDscopia devono essere effettuate biopsie multiple a livello di antro, corpo e fondo gastrico.
La terapia della disfunzione intestinale dipende dalla causa (infettiva, insufficienza del pancreas esocrino, morbo celiaco), mentre la forma con TPHAbs non ha al momento una terapia specifica.
La presenza di un’epatite autoimmune può richiedere una terapia immuno-soppressiva. Per le manifestazioni dermatologiche, quali alopecia e vitiligo, non esistono a tutt’oggi terapie realmente efficaci. Fondamentale è la protezione solare delle aree depigmentate.
Il trattamento dell’oculopatia si basa sull’uso di lacrime artificiali, siero autologo, preparati topici a base di glucocorticoidi e talvolta ciclosporina A topica.

La tabella riassume gli esami necessari e le terapie specifiche delle più frequenti patologie nella APS/MAS-1.

Bibliografia

• Husebye ES, et al. Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Intern Med 2009, 265: 514–29.

Clinica e diagnostica

Screening: quando e come?

Terapia e follow-up

Luana Ceroni
SC di Endocrinologia - Ospedale Maggiore e Bellaria - Azienda USL di Bologna

L’APS2, nota anche come sindrome di Schmidt, è una rara condizione, con una prevalenza di 1.4-2 casi per 100.000 abitanti ed un rapporto femmine-maschi variabile da 2 a 3.7. Può manifestarsi in ogni età, ma presenta un picco di incidenza nella 3° e 4° decade di vita ed è molto rara nell’infanzia (1).
La sindrome si manifesta spesso in varie generazioni della stessa famiglia con trasmissione autosomica dominante e penetranza incompleta. È stato, inoltre, dimostrato un incremento di patologie autoimmuni nei parenti di primo grado dei soggetti affetti.
APS2 si caratterizza per la presenza di morbo di Addison autoimmune (MA) associato a tireopatia autoimmune (69-82% dei casi) e/o diabete mellito tipo 1 (DM1, 30-52% dei casi) (2). La triade completa delle manifestazioni maggiori è presente nel 10% dei casi (3).
Le manifestazioni cliniche esordiscono generalmente in sequenza precisa: il DM1 ed il morbo di Basedow in fase iniziale, mentre la tiroidite cronica contemporaneamente o a seguire il MA.

L’insufficienza surrenalica da MA autoimmune rappresenta la prima manifestazione clinica nel 50% dei pazienti affetti da APS2 (3). La sintomatologia può essere sfumata ed aspecifica, caratterizzata da astenia, ipotensione arteriosa, nausea fino alla comparsa di crisi surrenalica acuta; la presenza di iperpigmentazione cutanea rappresenta un segno clinico tipico.
La conferma diagnostica biochimica si basa sul riscontro di cortisolemia ridotta in presenza di livelli aumentati di ACTH e attività reninica plasmatica, oppure, nelle forme subcliniche, sull’inadeguata risposta di cortisolo al test di stimolo con ACTH. Sono frequenti iponatriemia, iperkaliemia e ipoglicemia (4).
All’esordio clinico sono documentabili gli anticorpi anti-21-idrossilasi e anti-corteccia surrenalica in oltre il 90% dei pazienti (3); presentano un elevato valore predittivo, poiché dal 40 al 50% dei pazienti nei quali sono positivi presenta alterazioni nella risposta del cortisolo al test di stimolo con ACTH.
Il quadro radiologico surrenalico evidenzia inizialmente ghiandole normali, con successiva involuzione atrofica a causa della surrenalite autoimmune.

Il DM1 può esordire clinicamente in forma acuta oppure come LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults). La diagnosi si basa sul riscontro di glicemia a digiuno > 126 mg/dL in 2 determinazioni, oppure > 200 mg/dL in qualsiasi momento della giornata, in presenza di sintomi clinici, oppure glicemia > 200 mg/dL dopo 2 ore dal carico glucidico effettuato con 75 g di glucosio per os.
Gli anticorpi anti-GAD65 sono positivi nel 60-70% dei casi all’esordio clinico, presentano la più alta sensibilità diagnostica nelle forme di LADA e sembrano associarsi ad una maggiore propensione all’autoimmunità generale; gli anticorpi anti IA-2 sembrano marcatori più specifici della distruzione delle ß-cellule. Inoltre, la prevalenza degli anticorpi anti-insulina e anti-IA-2 è fortemente influenzata dall’età: è maggiore nei bambini e negli adolescenti affetti da DM1, ma si riduce a meno del 30% nei pazienti con esordio in età adulta e nel LADA (3).

Le manifestazioni più comuni di tireopatia autoimmune sono la tiroidite di Hashimoto e l’ipotiroidismo, meno frequenti sono il morbo di Basedow e la tiroidite post-partum (3). Nei pazienti affetti da tiroidite di Hashimoto, gli anticorpi anti-Tg sono positivi nel 60-70% dei casi, quelli anti-TPO nel 90-100% dei casi; nel morbo di Basedow gli Ab anti-TSH-R sono presenti in oltre il 90% dei casi (3), associati alla frequente positività dei precedenti.

Oltre alle manifestazioni cliniche caratteristiche di ogni singola patologia, occorre sottolineare la variabilità dei quadri clinici derivanti dalla coesistenza di diverse alterazioni endocrine:

• nei pazienti con ipofunzione surrenalica subclinica, la comparsa di ipertiroidismo o l’inizio di terapia sostitutiva con L-tiroxina in un ipotiroidismo di nuova diagnosi possono precipitare una crisi surrenalica per l’aumento della clearance del cortisolo (3);
• viceversa, è frequente la normalizzazione del lieve rialzo del TSH (tipicamente 5-10 mU/L) evidente nella fase iniziale dell’ipofunzione surrenalica dopo l’inizio della terapia sostitutiva steroidea, dato l’effetto inibitorio del cortisolo sul rilascio di TSH (3);
• la presenza simultanea di ipotiroidismo autoimmune e DM1 è spesso caratterizzata da ipoglicemia, dovuta alla riduzione del fabbisogno insulinico e all’aumentata sensibilità insulinica (1). Nei rari casi a esordio in età pediatrica, si evidenziano disordini della crescita dovuti all’ipoglicemia cronica, al ridotto introito alimentare e all’ipotiroidismo. Dopo appropriato trattamento con L-tiroxina, la crescita e lo stato metabolico si normalizzano, incluso il fabbisogno insulinico (1);
• l’ipertiroidismo si associa a ridotta tolleranza glucidica nel 50% dei casi e a diabete manifesto nel 3% dei casi, a causa della riduzione della sensibilità insulinica e dell’accumulo epatico di glicogeno nonché dell’aumento della secrezione di glucagone e dell’assorbimento intestinale di glucosio (1);
• l’associazione di MA e DM1 determina frequenti ipoglicemie, dovute alla ridotta gluconeogenesi e all’aumentata sensibilità insulinica (1).

Altre patologie possono svilupparsi nell’APS2 con frequenza minore rispetto all’APS1 e generalmente associate ai rispettivi marcatori sierologici: l’ipogonadismo ipergonadotropo (4-9%), vitiligine (4.5-11%), alopecia (1-4%), epatite cronica (4%), gastrite cronica atrofica con o senza anemia perniciosa (4.5-11%) e ipofisite autoimmune (2).
La POF è responsabile di amenorrea secondaria in circa il 10% delle donne sotto i 40 anni, generalmente precede la comparsa di MA (età media 32.3 anni) ed è presente in circa il 16% delle pazienti con APS2 (5).
L’ipofisite autoimmune può condurre a sindrome della sella vuota con panipopituitarismo o deficit isolato di ormoni dell’adenoipofisi (3).
La gastrite autoimmune interessa corpo e fondo dello stomaco ed è caratterizzata da atrofia della mucosa gastrica, perdita selettiva delle cellule parietali, infiltrazione linfocitaria sottomucosa e comparsa di anticorpi circolanti anti-cellule parietali gastriche. In seguito, può svilupparsi l’anemia perniciosa, principale causa di deficit di vitamina B12 e compaiono anticorpi anti-fattore intrinseco a livello ematico e nelle secrezioni gastriche (1).
L’ipoparatiroidismo è raro nell’APS2; il riscontro di ipocalcemia richiede l’esclusione di malattia celiaca come prima valutazione.

Bibliografia

1. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 2009, 161: 11-20.
2. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Biomed 2003, 74: 9-33.
3. Owen JC, Cheetham TD. Diagnosis and management of polyendocrinopathy syndromes. Endocrinol Metab Clin N Amer 2009, 38: 419-36.
4. Van den Driessche A, et al. Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Neth J Med 2009, 67: 376-87.
5. Reato G, Morlin L, Chen S, et al. Premature ovarian failure in patients with autoimmune Addison’s disease: clinical, genetic and immunological evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: E1255-61.

Luana Ceroni
SC di Endocrinologia - Ospedale Maggiore e Bellaria - Azienda USL di Bologna

La prima patologia autoimmune in un paziente con APS può rappresentare la punta dell’iceberg della sindrome: in presenza di un elemento clinico della sindrome, la probabilità che si manifesti una patologia autoimmune associata è molto più elevata rispetto alla popolazione generale. Inoltre, autoanticorpi organo-specifici circolanti sono spesso presenti in assenza di manifestazioni cliniche, permettendo di identificare pazienti già affetti da una forma potenziale o subclinica della sindrome, a rischio di sviluppare le manifestazioni cliniche dell’APS2.
La diagnosi precoce di forme subcliniche può permettere la messa in opera di trattamenti specifici in fase molto precoce, con grande beneficio clinico e riduzione del rischio di eventi che mettono a rischio la vita (1).
In considerazione della storia naturale dell’APS2, è necessario che nei pazienti affetti da diabete mellito 1, al momento della diagnosi siano determinati gli anticorpi anti-21-idrossilasi, la cui positività è altamente predittiva di futura insufficienza surrenalica. In caso di positività anticorpale e cortisolemia basale nella norma, occorre effettuare un test di stimolo con ACTH per verificare un’eventuale disfunzione surrenalica subclinica. In caso di normale risposta al test, i pazienti dovranno essere seguiti con verifica annuale dei livelli di cortisolemia e dell’ACTH test (2).
Data l’elevata prevalenza della patologia tiroidea autoimmune, nei pazienti con DM1 occorre effettuare annualmente il dosaggio del TSH (3). Nei pazienti pediatrici con DM1 va effettuato il dosaggio degli anticorpi anti-transglutaminasi (2).
All’esordio clinico nei soggetti con malattia di Addison (MA) vanno determinati gli anticorpi anti-insule, anti-GAD, anti-TPO, da ripetere, se negativi, ogni 2-3 anni (2). Nei soggetti adulti la determinazione degli anticorpi anti-insulina o anti-IA2 non è strettamente necessaria, data la bassa sensibilità diagnostica nelle forme di DM1 a esordio in tale età (2). In caso di positività degli anticorpi anti-GAD e anti-insule in presenza di normale glicemia a digiuno, occorre effettuare un OGTT, per verificare un’eventuale intolleranza glucidica (2). Nei pazienti con positività degli anticorpi anti-GAD (5-7%) o anti-insule senza manifestazioni cliniche di DM1, occorre programmare uno stretto follow-up.
Pazienti con POF e tireopatia autoimmune o DM1 devono dosare gli anticorpi StCA (diretti contro le cellule steroido-secernenti) o anti-enzimi steroidogenici per confermare l’origine autoimmune della POF e  gli anticorpi anti-corteccia surrenalica e/o anti-21-idrossilasi per valutare il rischio potenziale di MA autoimmune (4). La positività di StCA, Ab anti-17-idrossilasi e/o anti-P450scc può essere utilizzata come marcatore predittivo di POF anche nelle donne affette da APS2 (oltre a APS1), identificare forme potenziali di POF e prima della pubertà può definire l’origine autoimmune di amenorrea primaria (4).

Bibliografia

1. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Biomed 2003, 74: 9-33.
2. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 2009, 161: 11-20.
3. Michels AW, Eisenbarth. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS-1) as a model for understanding autoimmune polyendocrine syndrome type 2 (APS-2). J Intern Med 2009, 265: 530-40.
4. Reato G, Morlin L, Chen S, et al. Premature ovarian failure in patients with autoimmune Addison’s disease: clinical, genetic and immunological evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: E1255-61.

Luana Ceroni
SC di Endocrinologia - Ospedale Maggiore e Bellaria - Azienda USL di Bologna

Terapia
La terapia delle diverse componenti cliniche dell’APS2 non differisce da quella dei disordini isolati o in diverse combinazioni; tuttavia, alcune associazioni di patologie richiedono attenzioni particolari.
Nei pazienti ipotiroidei occorre escludere la presenza di iposurrenalismo per evitare il precipitare di crisi surrenalica all’instaurazione della terapia sostitutiva (1,2).
Nei pazienti con morbo di Addison (MA) che sviluppino un ipertiroidismo, dato l’aumento della clearance del cortisolo, occorre almeno raddoppiare la dose della terapia sostitutiva steroidea fino al ripristino dell’eutiroidismo (1,2).
In presenza di morbo di Basedow, le possibili fluttuazioni dell’assetto funzionale tiroideo rendono particolarmente difficile il trattamento del DM1; qualora la terapia con tionamidi non ottenga in tempi ragionevoli la remissione clinica dell’ipertiroidismo, si rende necessario il trattamento definitivo dell’ipertiroidismo (1,2).

Follow-up
Nei pazienti con APS2 è necessario effettuare un follow-up a lungo termine, dato che non sono prevedibili né il numero né l’età di esordio delle altre patologie autoimmuni che si possono sviluppare.

Il monitoraggio clinico del MA richiede l’attenta valutazione del benessere soggettivo del paziente, della sua qualità di vita, associata alla ricerca di sintomi e segni di sovradosaggio (obesità, osteoporosi, iperglicemia, dislipidemia, ipertensione arteriosa) o sottodosaggio della terapia sostitutiva steroidea (astenia, algie muscolari, edemi declivi, ipotensione arteriosa, calo ponderale). Per prevenire gli effetti del sovradosaggio terapeutico sono utili parametri indiretti relativi all’azione degli steroidi (conta leucocitaria, elettroliti, glicemia, colesterolemia, marcatori di citolisi e colestasi epatica), che però spesso non forniscono un giudizio corretto sull’adeguatezza della terapia sostitutiva in atto (3). Non sono utili in termini di monitoraggio clinico né il dosaggio di cortisolo libero urinario e cortisolemia random, né quello dell’ACTH, data la pulsatilità della secrezione di tale ormone e la possibile resistenza al feed-back negativo degli steroidi esogeni (anche se livelli soppressi di ACTH al mattino possono identificare un sovradosaggio terapeutico). Le curve giornaliere di cortisolemia possono essere un indice di adeguatezza terapeutica (anche se non preciso), ma non sono utilizzabili nella routine clinica. Risultano promettenti le curve di cortisolo salivare (con prelievi da effettuare a domicilio), ma questa modalità di determinazione non è attualmente disponibile in tutti i centri (3).

Il monitoraggio del DM1 richiede controlli di HbA1c: almeno ogni 6 mesi nei pazienti in buon compenso e trimestrali in quelli in scadente compenso glicometabolico. Il target di HbA1c deve essere individualizzato a seconda del quadro clinico complessivo e del rischio di ipoglicemia: in soggetti con una lunga aspettativa di vita, una breve storia di malattia ed assenza di complicanze cardiovascolari il target può essere più stringente (HbA1c < 6.5%), mentre in soggetti con storia di ipoglicemia severa, limitata aspettativa di vita o presenza di complicanze micro- e macro-vascolari avanzate o comorbilità significative il target deve essere meno rigoroso (HbA1c < 8%) (4).
Lo screening delle complicanze a lungo termine del DM1 comprende la valutazione clinica della neuropatia distale simmetrica e autonomica a partire da 5 anni dopo la diagnosi e in seguito annuale (4). Per la valutazione della retinopatia diabetica deve essere effettuata una valutazione oculistica completa entro i primi 5 anni e in seguito annuale. In caso di comparsa di retinopatia diabetica e/o edema maculare sono necessari esami specifici (FAG, OCT) (4). In relazione al rischio di nefropatia diabetica, il dosaggio della microalbuminuria deve essere effettuato almeno annualmente nei pazienti con storia di DM1 da almeno 5 anni; è indicato il controllo annuale della creatinina sierica e l’eventuale stima del grado di insufficienza renale, se presente (4).

Nei pazienti affetti da ipotiroidismo, il monitoraggio della terapia con L-tiroxina si effettua mediante il dosaggio di TSH dopo 4-8 settimane dall’instaurazione del trattamento o dalla variazione della posologia ed a seguire dopo i primi 6 mesi e, quindi, annualmente (5).

Bibliografia

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3. Quinkler M, Hahner S. What is the best long-term management strategy for patients with primary adrenal insufficiency? Clin Endocrinol 2012, 76: 21–5.
4. American Diabetes Association. Executive summary: Standards of medical care in diabetes-2013. Diabetes Care 2013, 36: S4-S10.
5. Garber JR, Cobin RH, Gharib H et al. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid 2012, 22: 1200-35.

APS/MAS tipo 3 e tipo 4

POEMS

Sindrome di Kearns-Sayre

Sindrome di Wolfram

IPEX

Corrado Betterle¹, Silvia Garelli¹ & Fabio Presotto^2
1Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova
²Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Ospedale dell’Angelo, Mestre (VE)

APS/MAS-3
L’APS/MAS-3 è caratterizzata dalla presenza di una tireopatia autoimmune (TA) (tiroidite cronica, morbo di Graves, oculopatia endocrina, mixedema pretibiale) associata ad un’altra patologia autoimmune, escluso il morbo di Addison. In base al tipo di patologia associata sono stati identificati 4 sottogruppi (tabella 1):

• il sottogruppo 3A include l’associazione con altre endocrinopatie autoimmuni;
• il 3B con patologie autoimmuni del tratto gastrointestinale e del fegato;
• il 3C con patologie autoimmuni della cute, del sistema nervoso o del sistema emopoietico;
• il 3D con malattie reumatiche, collagenopatie o vasculiti.

APS/MAS 3A
Nei pazienti con TA è presente il DM-1 tra l’1-8% dei casi,e l’1-10% ha anticorpi contro il pancreas endocrino. Nel DM-1, una disfunzione tiroidea è presente tra il 5-10% dei casi ed il 23% dei pazienti presenta una positività per gli autoanticorpi anti-tiroide.
Nei pazienti con adeno-ipofisite le TA sono presenti nel 13% dei casi. Nei pazienti con TA gli anticorpi anti-adenoipofisi sono presenti nel 7-64% e il 35% dei pazienti positivi ha gradi variabili di deficit di GH. Nei pazienti con neuro-ipofisite le TA sono presenti fino al 69% dei casi. I pazienti con TA hanno anticorpi contro le cellule secernenti vasopressina nell’1.2% dei casi e in alcuni di questi era presente un deficit parziale di ADH.
L’ipoparatiroidismo si può associare alle TA e in questo caso compare dopo i 20 anni.

APS/MAS 3B
L’associazione tra TA e gastrite cronica (GC) è una classica associazione, sia nell’adulto che nel bambino (sindrome tireo-gastrica). I pazienti con TA hanno tra il 15-42% dei casi Ab anti-cellule parietali gastriche, molti di questi hanno aumento della gastrina ed anemia ed un quadro istologico di gastrite autoimmune, mentre il 50% circa dei pazienti con GC possiede una TA. I pazienti con TA hanno anemia perniciosa (AP) nel 16% dei casi, mentre il 38% dei pazienti con AP possiede una TA.
I pazienti con TA sono affetti da celiachia nel 2-8% dei casi, mentre nei pazienti con celiachia la TA è descritta nel 17-48% dei casi a seconda dell’età del paziente.
L’epatite autoimmune si associa a TA nel 12% dei casi, mentre fra i pazienti con TA la positività degli auto-anticorpi marcatori di epatite autoimmune varia dal 13 al 26%. Nei pazienti con cirrosi biliare primitiva la TA è descritta tra il 6-43%, mentre gli anticorpi anti-mitocondrio (tipo M2) sono rari nei pazienti con TA. Infine, il 7% dei pazienti con colangite sclerosante primitiva presenta una TA.

APS/MAS 3C
Nei pazienti con TA la vitiligo è presente tra 0.5-36%, nei pazienti con vitiligo la TA è presente nell’8-55% dei casi. L’associazione tra alopecia areata e TA sono discordanti. Il 40% dei pazienti con pemfigo volgare ha una TA.
L’orticaria cronica idiopatica è associata alle TA in percentuali variabili tra il 5-34% dei casi.
Fino al 28% dei pazienti con miastenia gravis presenta una TA (prevalentemente m. di Graves), mentre nei pazienti con sclerosi multipla una TA è riscontrabile fino al 25% dei casi. Una TA è presente nel 30-45% dei casi dei pazienti affetti da sindrome dell’uomo rigido.
Per quanto riguarda le citopenie autoimmuni, queste si associano raramente alla TA, tranne la piastrinopenia che si riscontra in circa il 15% dei casi.

APS/MAS 3D
Il 3% dei pazienti con TA ha un LES e fino al 36% ha anticorpi anti-nucleo. Nei pazienti con LES le TA sono presenti tra il 5-22% dei casi.
Il 3-4% dei pazienti con TA ha una atrite reumatoide (AR), mentre il 10-38% dei pazienti con AR ha una TA.
Nei pazienti con TA la s. di Sjogren si riscontra fino al 25% dei casi, nei pazienti con sindrome di Sjogren le TA sono presenti tra il 29-34% dei casi.
Nei pazienti con TA gli anticorpi anti-fosfolipidi possono essere presenti fino al 9% dei pazienti, ma la sindrome è molto rara. L’associazione fra vasculiti e TA è piuttosto rara se si eccettua nel morbo di Graves, in quanto i farmaci anti-tiroidei possono indurre la comparsa di anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili e vasculiti.
Eccezionale è l’associazione tra TA e sclerodermia.

È da tener presente che alcuni soggetti possono appartenere ad un solo sottogruppo di APS/MAS-3, altri invece possono essere compresi in più di un sottogruppo. Ad esempio, un soggetto con una TA e DM-1, che sviluppi poi anche una GC e una s. di Sjogren, potrà essere classificato come APS/MAS 3A+3B+3D.

APS/MAS-4
Nella APS/MAS-4 vengono incluse le combinazioni di patologie che non trovano collocazione negli altri gruppi descritti. Tali combinazioni non sono infrequenti. Si consideri, ad esempio, l’associazione tra DM-1 e celiachia, associazione tipica nel bambino, GC e vitiligo, entero-artriti e malattie infiammatorie croniche dell’intestino, vitiligo e DM-1, vitiligo e miastenia gravis, sclerosi multipla e GC. Tutte queste combinazioni debbono essere annoverate nell’APS/MAS-4.

Considerazioni finali
Anche se in linea teorica una malattia autoimmune può associarsi a qualsiasi altra malattia autoimmune, va tenuto presente che esistono delle associazioni preferenziali in base alla probabilità statistica (tabella 2). Quindi la ricerca di associazioni tra malattie autoimmuni non dovrebbe essere indiscriminata, ma in base al tipo di patologia ed all’età di comparsa della stessa il clinico dovrebbe cercare prima le associazioni più probabili, poi altre in base ad eventuali sintomi (alterazioni dell’alvo, secchezza oculare, astenia, alterazioni mestruali, sterilità, abortività, sottopeso, obesità) o segni (depigmentazione, alopecia, fenomeno di Raynaud, iperpigmentazione cutanea, ecc) o alterazioni biochimiche (anemia, alterazione delle transaminasi, della glicemia, della ionemia, del colesterolo, della PCR o degli indici di flogosi), infine dovrebbe tener conto anche delle eventuali patologie presenti nella famiglia.
Nei pazienti con APS, una malattia può talora modificare il decorso clinico o terapeutico di altre patologie: ad esempio, la gastrite cronica o la celiachia potrebbero ridurre l'assorbimento della L-tiroxina o alterare il controllo metabolico del paziente diabetico. Molto importante è, in caso di diagnosi contemporanea di ipotiroidismo e MA, cominciare la terapia sostitutiva surrenalica PRIMA di quella tiroidea, per evitare di scatenare una crisi surrenalica. Ancora, il paziente con DM-1 e MA presenta un maggior rischio di ipoglicemie per il deficit del sistema controregolatore.

Bibliografia

1. Betterle C, Presotto F. Sindrome autoimmune multipla di tipo 3: una galassia in espansione. L’Endocrinologo 2009, 10: 132-42.
2. Betterle C, et al. Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev 2002, 23: 327-64.

Raffaella De Giovanni
Dipartimento Cardiovascolare, Unità Operativa Medicina Interna-Angiologia, Ospedale G. Ceccarini, Riccione, AUSL Rimini

Nel 1930 Scheinker descrisse per la prima volta un paziente con neuropatia sensitivo-motoria periferica, iperpigmentazione, iperproteinorrachia, plasmocitoma. POEMS è l’acronimo, coniato nel 1980, che identifica una rara sindrome multi-sistemica paraneoplastica caratterizzata da Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, proteina M, alterazioni dermatologiche. Dal 1 Gennaio 1960 al 30 Giugno 2006 alla Mayo Clinic sono stati identificati 170 pazienti affetti da POEMS (1).
Per porre diagnosi e differenziare questa sindrome da altre neuropatie associate a gammopatia monoclonale di incerto significato (mieloma, amiloidosi primaria, m di Waldenstrom) è necessario che vengano soddisfatti due criteri obbligatori, un criterio maggiore e uno dei sei minori descritti nella tabella.

Patogenesi
Non è ancora chiara, ma non pare giochino un ruolo patogenetico le catene λ presenti nel 95% dei pazienti, nè l’Herpes Virus, i cui anticorpi sono presenti nel 78% dei casi. Oggi l’interesse è concentrato sul ruolo delle citochine: rispetto ai pazienti con mieloma multiplo quelli affetti da POEMS hanno livelli sierici molto più alti di citochine pro-infiammatorie (1β, interleukina-6, TNF-α) e molto più bassi di citochine anti-infiammatorie (transforming growth factor β1); si può ipotizzare che le alterazioni riscontrate nella sindrome derivino da uno sbilanciamento tra citochine pro- e anti-infiammatorie.
Un altro fattore patogenetico emergente è il vascular endotelial growth factor (VEGF), che gioca un ruolo chiave nell’angiogenesi, ed è la citochina che correla meglio con l’attività della malattia. Si è ipotizzata una iper-espressione di VEGF nella POEMS, che potrebbe rendere conto delle alterazioni a carico del sistema endocrino, attraverso l’alterazione della microcircolazione locale. Gli agonisti della dopamina, in grado di bloccare VEGF potrebbero avere un ruolo nella terapia delle manifestazioni endocrine della POEMS. L’aumento di VEGF potrebbe giustificare anche l’organomegalia e le lesioni cutanee (1, 3-6).

Manifestazioni cliniche
L’endocrinopatia, presente nel 67-84% dei casi, rappresenta un aspetto centrale della sindrome (1). Sono stati descritti numerosi disordini ormonali: ipogonadismo (79%), diabete mellito (48%), ipotiroidismo, in prevalenza subclinico (58%), iperprolattinemia, insufficienza surrenalica, ginecomastia nei maschi e “ingorgo” mammario nelle donne, iperestrogenemia ed ipoparatiroidismo.
La causa delle endocrinopatie non è nota. Non sono stati trovati anticorpi anti-ormoni, né contro i recettori; alle autopsie le ghiandole sono state trovate normali, senza alcuna alterazione specifica. Pare che le endocrinopatie siano dovute ad alterazioni funzionali piuttosto che strutturali. Nonostante che ipogonadismo, diabete ed ipotiroidismo siano molto comuni nella popolazione generale, è stata osservata una loro prevalenza molto più elevata nei pazienti con POEMS.
L’ipogonadismo solitamente è secondario e solo raramente primitivo. Si è ipotizzata un’accelerazione della conversione degli androgeni in estrogeni; l’incremento degli estrogeni potrebbe giustificare l’iperprolattinemia, sia direttamente sia indirettamente a causa dell’alterazione delrapporto estrogeni/testosterone. La causa dell’iperprolattinemia non è nota (si è ipotizzata anche l’ipertensione endocranica). Il trattamento dell’iperprolattinemia con bromocriptina non ha alcun effetto sui livelli di androgeni e gonadotropine e il trattamento dell’ipotiroidismo non risolve mai l’iperprolattinemia.
Il metabolismo glucidico è alterato in circa il 48% dei pazienti: la maggioranza esprime ridotta tolleranza ai glucidi, mentre nel 30% dei pazienti viene diagnosticato diabete mellito. Non sono stati dimostrati anticorpi anti-cellule insulari. Solitamente i pazienti con POEMS richiedono modeste quantità di insulina per mantenere un buon compenso.
Ipotiroidismo: perché si possa dire che sia associato alla Sindrome, è obbligatorio che insorga dopo almeno uno dei sintomi che distinguono la POEMS; spesso è primitivo, e non sono stati trovati ab anti-TPO e anti-Tg.
Insufficienza surrenalica: rappresenta una manifestazione rara della sindrome; non sono mai stati dosati Ab anti-surrene né inibitori dell’ACTH.
Alterazioni calciche (segnalate solo nella casistica della Mayo Clinic) potrebbero essere riferibili ad alterazione della funzionalità renale o all’aumento del turn-over osseo.

Neuropatia periferica e coinvolgimento del SNC (100% dei casi)(3): necessaria per porre diagnosi e spesso domina il quadro clinico. I sintomi iniziano dai piedi, sono dapprima di tipo sensitivo, successivamente di tipo motorio, hanno andamento simmetrico, progressivo, centripeto e risparmiano il sistema simpatico e i nervi cranici.

Organomegalia: presente nel 45-85% dei casi, coinvolge principalmente milza, linfonodi, fegato e solitamente è moderata (3).

Componente monoclonale: è un criterio diagnostico maggiore, per cui è necessario che sia presente (88% dei casi). Spesso la catena coinvolta è la leggera λ (4).

Alterazioni dermatologiche: presenti nei 2/3 dei pazienti. Le più frequenti sono: iperpigmentazione, ipertricosi, acrocianosi, pletora, emangioma, telangiectasie (7-8).

Lesioni ossee: presenti nel 27–97% dei casi, nella maggioranza sono sclerotiche, talvolta miste (sclerotiche e litiche); non si osservano mai lesioni litiche in assenza di quelle addensanti. le sedi più coinvolte sono pelvi, rachide, coste e parti prossimali degli arti (3).

Malattia di Castleman: malattia linfo-proliferativa, nota anche come “Iperplasia linfonodale – angiofollicolare”, e POEMS  sono spesso associate (9-10).

Malattia cardiovascolare: trombosi dei distretti venosi ed arteriosi, infarto cerebrale, infarto miocardico, s. di Budd-Chiari, cardiomiopatia con edemi declivi, ascite e versamento pleurico.

Coinvolgimento polmonare (28% circa dei casi): ipertensione polmonare, malattia restrittiva, debolezza dei muscoli respiratori (11).

Sintomi sistemici: astenia, perdita di peso, febbre, dolori ossei e articolari.

Decorso clinico
Nella casistica della Mayo Clinic la sopravvivenza mediana era di circa 13 anni. La morte avviene in seguito ad allettamento dovuto alla neuropatia, con successiva cachessia e complicanze legate all’allettamento, o per insufficienza cardiorespiratoria e infezioni (in particolare broncopolmoniti) (3).

Iter Diagnostico
Il sospetto diagnostico di sindrome di POEMS va posto in presenza di neuropatia associata a proteine monoclonali (in particolare catene leggere λ), trombocitosi, edema, papilledema.
Per differenziare questa sindrome da altre condizioni quali poli-radicolo-neuropatia cronica infiammatoria, neuropatia da gammopatia monoclonale di incerto significato sono fondamentali lo studio CT dei segmenti ossei più frequentemente interessati, il dosaggio di VEFG e la biopsia del midollo osseo (rilievo di iperplasia e cluster megacariocitici, plasmacellule monotipiche, usualmente λ).
Utile eseguire anche prove di funzionalità respiratoria, ecocardiografia, valutazione endocrina mirata in base al sospetto clinico delle singole possibile endocrinopatie.

Terapia
Non esiste una terapia standard e non disponiamo di studi clinici randomizzati controllati. Per la complessità di questa sindrome è necessaria non solo una diagnosi precoce, bensì anche un approccio terapeutico multidisciplinare, per ridurre la morbilità irreversibile a lungo termine.
Radioterapia su lesioni ossee singole o multiple: dopo il trattamento si assiste al miglioramento della neuropatia e delle alterazioni dermatologiche e sistemiche.
Chemioterapia (melphalan più prednisone): per pazienti con lesioni ossee disseminate.
Trapianto di cellule ematopoietiche: trapianto autologo più melphalan ad alte dosi.
Altri trattamenti: agenti anti-citochine e anti-VEGF (lenalidomide, talidomide e bortezomib) (2).

Bibliografia

1. Gandhi GY, Basu R, Dispenzieri A, et al. Endocrinopathy in POEMS syndrome: the Mayo Clinic experience. Mayo Clin Proc 2007, 82: 836-42.
2. Dispenzieri A, POEMS syndrome: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2011, 86: 591-601.
3. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003, 101: 2496-506.
4. Abe D, Nakaseko C, Takeuchi M, et al. Restrictive usage of monoclonal immunoglobulin lambda light chain germline in POEMS syndrome. Blood 2008, 112: 836-9.
5. Kanai K, Sawai S, Sogawa K, et al. Markedly upregulated serum interleukin-12 as a novel biomarker in POEMS syndrome. Neurology 2012, 79: 575-82.
6. Watanabe O, Maruyama I, Arimura K, et al. Overproduction of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is causative in Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Muscle Nerve 1998, 21: 1390-7.
7. Perniciaro C. POEMS syndrome. Semin Dermatol 1995, 14: 162-5.
8. Tsai CY, Lai CH, Chan HL. Glomeruloid hemangioma - a specific cutaneous marker of POEMS syndrome. Int J Dermatol 2001, 40: 403-6.
9. Bitter MA, Komaiko W, Franklin WA. Giant lymph node hyperplasia with osteoblastic bone lesions and the POEMS (Takatsuki's) syndrome. Cancer 1985, 56: 188-94.
10. Belec L, Mohamed AS, Authier FJ, et al. Human herpesvirus infection in patients with POEMS sybdrome-associated multicentric Castleman's disease. Blood 1999, 93: 3643-53.
11. Lesprit P, Authier FJ, Gherardi R, et al. Acute arterial obliteration: a new feature of the POEMS syndrome? Medicine 1996, 75: 226-32.

Raffaella De Giovanni
Dipartimento Cardiovascolare, Unità Operativa Medicina Interna-Angiologia, Ospedale G. Ceccarini, Riccione, AUSL Rimini

Epidemiologia e genetica
La Sindrome di Kearns-Sayre è una patologia multi-sistemica causata da delezione di DNA mitocondriale (mt-DNA); si presenta solitamente in forma sporadica, solo raramente è familiare e in questo caso trasmessa dalla madre.
Prevalenza: 1-3/100.000 (1).
Correlazione genotipo-fenotipo: non esiste correlazione tra la quantità e la localizzazione della delezione del mt-DNA e il fenotipo. Le manifestazioni cliniche dipendono dalla quantità di mt-DNA mutato/deleto, dalla distribuzione tissutale delle cellule contenenti il mt-DNA mutato, e dalla vulnerabilità di ogni tessuto alla riduzione del metabolismo ossidativo (effetto soglia): il quantitativo di mt-DNA mutato e la distribuzione tissutale (segregazione mitotica) rendono conto dell'ampio spettro clinico della malattia.
La penetranza della malattia è direttamente proporzionale alla quantità di mt-DNA mutato e la soglia è variabile da organo ad organo: per es. è del 60% per il muscolo scheletrico.

Clinica
Esiste una triade patognomonica: insorgenza prima dei 20 anni, retinopatia pigmentosa "sale e pepe", oftalmoplegia progressiva esterna.
Per formulare la diagnosi clinica, oltre a queste manifestazioni è necessario che sia presente almeno uno dei seguenti segni: blocchi di conduzione cardiaca, concentrazione delle proteine liquorali > 100 mg/dL, atassia cerebellare (2-3).
I pazienti non presentano alterazioni alla nascita, la malattia esordice nell'infanzia spesso con i sintomi oculari caratteristici ed evolve lentamente con la comparsa progressiva di altri segni correlati alla distribuzione tissutale del difetto molecolare e coinvolge principalmente:

• sistema nervoso centrale: atassia cerebellare, deficit cognitivi, demenza, sordità neurosensoriale, rarissima l'epilessia;
• muscoli scheletrici: oftalmoplegia, ptosi, disfunzione orofaringea ed esofagea (4), intolleranza allo sforzo, debolezza muscolare prossimale;
• cuore: blocchi di conduzione atrio-ventricolare, insufficienza cardiaca, sincopi e arresto cardiaco:le manifestazioni cardiologiche sono quindi critiche ai fini prognostici (5);
• sistema endocrino: bassa statura (38% dei pazienti) da deficit dell'ormone della crescita, ipogonadismo (20%), diabete mellito (13%)(dovuto a deficit di secrezione insulinica piuttosto che ad aumento della resistenza all'insulina)(6), ipoparatiroidismo (7%), ipotiroidismo (3%), insufficienza surrenalica (4 casi riportati);
• reni: acidosi tubulare, insufficienza renale;
• retina: retinopatia pigmentosa con riduzione della visione notturna e compromissione della visione periferica.

Ipotesi patogenetiche per le endocrinopatie associate:

• riduzione di produzione o secrezione ormonale causata da diminuzione del metabolismo cellulare;
• danno ipotalamico da degenerazione spongiforme del cervello;
• autoimmunità: coincidenza-causalità; riduzione del metabolismo cellulare potrebbe portare alla distruzione delle cellule endocrine con conseguente alterata presentazione degli autoantigeni e successiva produzione di anticorpi e comparsa di endocrinopatia autoimmune (7-8).

La malattia porta al decesso in età giovane-adulta.

Diagnosi
Aumento dei lattati e del piruvato nel sangue e nel liquor, a riposo e dopo sforzo moderato.
Determinazione di glicemia, TSH, GH, IGF-1, PTH, calcio, gonadotropine, estradiolo o testosterone.
EMG: compatibile con miopatia
RM cerebrale: talvolta leuco-encefalopatia, spesso associata ad atrofia cerebrale o cerebellare o calcificazioni dei gangli della base.
Ecocardiogramma ed ECG:  alterata contrattilità e blocchi di conduzione.
Biopsia muscolare: presenza di fibre rosse logorate e assenza di reazione per citocromo c ossidasi (COX).
Test genetici molecolari: Southern blot; long PCR.

Trattamento
Impianto di PM per i blocchi di conduzione cardiaca.
Intervento alle palpebre per la ptosi.
Impianti acustici per la sordità.
Terapia sostitutiva per le endocrinopatie.
Supplementazione con acido folico, coenzimaQ e L-carnitina.
Posizionamento PEG per alimentazione.

Bibliografia

1. Schaefer AM, McFarland R, Blakely EL, et al. Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults. Ann Neurol 2008, 63: 35–9.
2. Kearns TP, Sayre GP. Retinitis pigmentosa, external ophthalmophegia, and complete heart block: unusual syndrome with histologic study in one of two cases. AMA Arch Ophthalmol 1958, 60: 280–9.
3. Rowland LP, Hays AP, DiMauro S, et al. Diverse clinical disorders associated with morphological abnormalities in mitochondria. In: Scarlato G, Cerri C, eds. Mitochondrial Pathology in Muscle Diseases. Piccin, Padua, Italy, 1983: 141-58.
4. Kornblum C, Broicher R, Walther E, et al. Cricopharyngeal achalasia is a common cause of dysphagia in patients with mtDNA deletions. Neurology 2001, 56: 1409–12.
5. Auré K, Ogier de Baulny H, Laforet P, et al. Chronic progressive ophthalmoplegia with large-scale mtDNA rearrangement: can we predict progression? Brain 2007, 130: 1516–24.
6. Piccolo G, Aschei M, Ricordi A, et al. Normal insulin receptors in mitochondrial myopathies with ophthalmoplegia. J Neurol Sci 1989, 94: 163–72.
7. Phadke M, et al. Kearns Sayre Syndrome--case report with review of literature. Indian J Pediatr 2012, 79: 650-4.
8. Sanaker PS, Husebye ES, Fondenes O, et al. Clinical evolution of Kearns-Sayre syndrome with polyendocrinopathy and respiratory failure. Acta Neurol Scand 2007, 187 Suppl: 64-7.

Caterina Cappi
UO Endocrinologia, AUSL Ravenna

Definizione
La sindrome di Wolfram (SF) è una malattia neurodegenerativa progressiva ad esordio giovanile, di tipo autosomico recessivo con penetranza incompleta, caratterizzata dall'associazione di Diabete Mellito (DM), Atrofia Ottica (AO), Diabete Insipido (DI) e Sordità Neurosensoriale (D), anche nota come DIDMOAD (dall'acronimo inglese: Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness) (1).

Prevalenza
È una malattia molto rara, con prevalenza di 1 su 770.000 e si sviluppa in 1 su 150 pazienti con DM di tipo 1 ad insorgenza giovanile (2).

Manifestazioni cliniche
I pazienti presentano DM (caratterizzato da  deficit insulinico, ma senza associazione con l'HLA e con l'autoimmunità), seguito da:

• nella prima decade di vita atrofia ottica progressiva (riduzione dell'acuità visiva, perdita della visione a colori fino alla cecità);
• nella seconda decade DI centrale e sordità neurosensoriale (perdità di percezione delle alte frequenze);
• nella terza decade riduzione della funzionalità renale (poliuria, incontinenza, infezioni urinarie ricorrenti, secondarie a dilatazione delle vie urinarie con conseguente ostruzione funzionale ed atonia vescicale);
• nella quarta decade multiple anomalie neurologiche (atassia del tronco encefalico, mioclonie, nistagmo, areflessia, disartria, anopsia centrale, perdita del gusto e dell'olfatto e manifestazioni psichiatriche come depressione e psicosi).

Possono associarsi alcuni disordini endocrini come ipogonadismo ipergonadotropo da insufficienza gonadica primitiva con riduzione della fertilità ed ipogonadismo secondario centrale (ipotalamo-ipofisario). La morte sopraggiunge prematuramente (mediana intorno ai 30 anni) per insufficienza respiratoria secondaria ad atrofia del tronco cerebrale e/o per insufficienza renale terminale secondaria alle infezioni recidivanti.

Aspetti endocrino-metabolici
La WS è una cause infrequente di DM, con una prevalenza nel DM di tipo 1 stimata intorno a 0.5% e 4.8%. Il Diabete Mellito, sempre presente, è di solito la prima manifestazione clinica e necessita di terapia insulinica. La causa del DM è l'insulinopenia secondaria alla degenerazione delle ß-cellule, non immuno-mediata (sono assenti gli autoanticorpi -IA2, anti-GAD, ecc- di solito presenti nel Diabete di tipo 1).
Le alterazioni gonadiche sono frequenti nei maschi (atrofia testicolare e ridotta fertilità con ipogonadismo ipergonadotropo), ma raramente nelle femmine, nelle quali sono caratterizzate da lievi-moderate alterazioni del ciclo mestruale  (oligoamenorrea). La ragione della predominanza e severità dei disordini gonadici nel maschio non è nota.
Il DI è più comunemente di tipo centrale (prevalenza dal 51 all'87%), verosimilmente secondario a gliosi ed atrofia dei nuclei sopra-ottico e para-ventricolare dell'ipotalamo e a un defict funzionale di secrezione della vasopressina da parte della neuroipofisi.
Sono state descritte inoltre alterazioni ipofisarie di tipo terziario, secondarie a disfunzione ipotalamiche, caratterizzate da deficit di GH e più raramente da deficit di ACTH.

Diagnosi
L'associazione fra Diabete Mellito Insulino-dipendente giovanile ed Atrofia Ottica rimane il criterio diagnostico più affidabili. Nel caso di un sospetto diagnostico è bene tenere in considerazione nella diagnosi differenziale la Sindrome da Rosolia congenita, l'Atrofia Ottica ereditaria di Leber, l'Anemia responsiva a tiamina associata a DM e Sordità ed altre sindromi congenite.

Patogenesi
La patogenesi non è chiara. E' stato isolato il gene Wolfram (WFS1) sul cromosoma 4 (locus 4p16.1), che codifica per una proteina, la wolframina. Questa ha un'importante funzione nel mantenere l'omeostasi del reticolo endoplasmico (ER) nelle cellule ß-pancreatiche, nell'encefalo, nel midollo spinale, nel miocardio, nel muscolo e in minore entità nel fegato e nei reni. La Wolframina è una Calmodulina-binding protein, ovvero una proteina implicata nella regolazione dell'omeostasi del Calcio sull'ER. Alcuni studi dimostrano che la Wolframina partecipa allla trasformazione della pro-insulina nella forma attiva di insulina. Vi è una certa evidenza di eterogeneità del locus WFS1, per cui è possibile che una minoranza di pazienti sia portatrice di una delezione del genoma mitocondriale (3).
Recentemente è stato isolato un altro gene, CISD2, sul cromosoma 4 (locus 4q22), identificato in pazienti con la sindrome di Wolfram (WS2), caratterizzata da atrofia ottica precoce, DM, sordità, ridotta aspettativa di vita, ma senza DI. Il gene CISD2 codifica per la proteina ERIS (endoplasmic reticulum intermembrane small protein), localizzata anch'essa sul ER, ma che non interagisce con la wolframina( 4,5).
L'identificazione di queste 2 mutazioni ha permesso di distinguere la Sindrome di Wolfram 1 (SW1), con mutazione del gene WFS1, che rende conto della forma classica (DIDMOAD) e la Sindrome di Wolfram 2 (WS2), con mutazione del gene CISD2, associata alla sindrome senza DI (MOAD) ( 6,7).

Raccomandazioni per l'endocrinologo
La Wolframina è una proteina trans-membrana sul Reticolo Endoplasmico implicata nella regolazione della trasduzione del Calcio e presente in molti organi. La sua localizzazione multisistemica rende ragione della variabilità delle manifestazioni cliniche, del coinvolgimento di più organi e del timing differenziato nella presentazione dei sintomi clinici. Pertanto nell'approccio alla WS è importante effettuare:

• una corretta diagnosi differenziale con altre sindromi (Sindrome della rosolia congenita, Atrofia ottica ereditaria di Leber, Atassia di Friedreich, Malattia di Refsum, Sindrome di Alstrom, Sindrome di Lawrence-Moon-Biedl, Sindrome di Kearns-Sayre, Anemia responsiva alla tiamina associata a DM e Sordità);
• lo studio dinamico dellla funzionalità ipofisaria (almeno LH-RH test), esteso alla neuroipofisi (test di deprivazione idrica ad ogni età, anche in assenza di poliuria)

Bibliografia

1. Barret TG, Bundey SE. Wolfram (DIDMOAD) syndrome. J Med Genet 1997, 34: 838-41.
2. Boutzios G, Sarantis L, Marinakis N, et al. Endocrine and metabolic aspects of the Wolfram syndrome. Endocrine 2011, 40: 10-3.
3. Xia Z, Storm MH. The role of calmodulin as a signal integrator for synaptic plasticity. Nat Rev Neurosci 2005, 6: 267-76.
4. Khanim F, Kirk J, Latif F, et al. WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. Hum Mutat 2001, 17: 357-67.
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Fabio Bondi, Maria Giulia Sama^(*)
UOS Endocrinologia, ^(*)UOC Medicina Interna, Osp. Civile S. Maria delle Croci, Ravenna

Definizione, genetica e patogenesi
IPEX (immuno-disregolazione, poliendocrinopatia, enteropatia, X-linked) è una rara malattia genetica, caratterizzata da fenomeni autoimmuni multisistemici (1-3); solo i maschi possono essere malati, mentre le femmine sono portatrici sane. È causata da mutazioni del gene FOXP3, localizzato sul cromosoma X in posizione p11.23, che codifica per l’omonimo fattore trascrizionale FOXP3 (Forkhead BOX protein 3), che interagisce a livello nucleare con NFAT (Nuclear factor of activated T-cell), impedendo l’attivazione dei geni coinvolti nella risposta immunitaria (4-6). FOXP3, in particolare, è necessario per lo sviluppo e il mantenimento dei linfociti T regolatori CD4⁺ CD25⁺ (Treg), preposti al controllo inibitorio delle risposte delle cellule T effettrici (Teff), e quindi alla tolleranza periferica verso antigeni autologhi, prevenendo lo sviluppo dell’autoimmunità (4,6).

Clinica
La sindrome IPEX si manifesta sin dalla nascita (entro il 1° mese di vita e comunque entro l’anno d’età); raramente sono descritti casi ad esordio più tardivo (1,5,7). il quadro clinico è dominato dalla triade:

1. patologia enterica: diarrea acquosa con perdite ematiche e mucose; ne consegue malassorbimento e ritardo di crescita; la biopsia intestinale dimostra severa atrofia dei villi, con infiltrato linfocitario nella sottomucosa e/o nella lamina propria (7);
2. patologia endocrina: diabete di tipo 1 ad esordio spesso neonatale (iperglicemia, chetoacidosi); tiroidite autoimmune con ipotiroidismo lieve o franco;
3. patologia cutanea: principalmente eczema, ma anche dermatite psoriasiforme, orticaria, eritrodermia, pemfigoide nodulare e alopecia.

Con minore frequenza e ad esordio più tardivo, si possono associare anche altre manifestazioni autoimmuni, come citopenie autoimmuni (anemia emolitica, piastrinopenia, neutropenia), nefropatie, epatite colestatica, vasculite, e altre; sono anche segnalate anomalie neurologiche, come ritardo di sviluppo psico-motorio e crisi epilettiche (1,5,7). Questi pazienti presentano un maggior rischio di contrarre malattie infettive sia per la disregolazione del loro sistema immunitario sia come conseguenza delle necessarie terapie immuno-soppressive.
Se non trattata, la malattia è rapidamente mortale, soprattutto per le manifestazioni emorragiche, le sepsi e le complicanze del diabete (1,5,7).

Diagnosi
Deve essere sospettata su base clinica, ma va confermata dall’analisi genetica di mutazione in FOXP3 o dall’assenza di linfociti Treg (1,5).

Terapia
La severità della malattia e la mancanza di caratteristiche laboratoristiche tipiche e di una chiara conoscenza dei processi patogenetici rende gli attuali approcci terapeutici ancora solo parzialmente efficaci. È di estrema importanza una terapia aggressiva e precoce.
La prima scelta è solitamente l’uso di agenti immuno-soppressivi (ciclosporina A, tacrolimus FK-506)(5), generalmente in combinazione con cortisonici che agiscono sulle cellule T attivate (1,5,7). Inizialmente la maggior parte dei pazienti risponde con remissione anche duratura dei sintomi, ma la cronica immunosoppressione spesso comporta tossicità farmacologica e maggior rischio di infezioni (4,5,8).
Promettente inoltre risulta l’impiego della rapamicina, farmaco immunosoppressore che agisce con azione inibitoria sulla via di segnale di mTor, che sembra dare un vantaggio selettivo sulle Treg favorendone l’espansione e la sopravvivenza.
A tutt’oggi il trapianto con cellule staminali ematopoietiche è l’unica cura efficace (1,5), soprattutto se effettuato precocemente, prima dell’inizio della manifestazione cliniche più significative.

Bibliografia

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