Oggetto di tutta questa sezione sono i concetti generali (meccanismi d’azione, indicazioni, contro-indicazioni, effetti collaterali, prescrivibilità) sui farmaci impiegati nelle diverse patologie, mentre i risultati delle terapie farmacologiche sono illustrati nei capitoli relativi alle diverse patologie.

Overview sui concetti generali di farmacocinetica e farmacodinamica

Ricettazione

Farmaci galenici

Note AIFA e piani terapeutici

Farmaci non dispensati dal SSN

Raffaele Volpe
Endocrinologia, Ospedale Cardarelli, Napoli

Farmacocinetica
La farmacocinetica descrive i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione di un farmaco (ADME).

L’assorbimento è il processo tramite cui il farmaco penetra nell’organismo (sangue) dal sito di esposizione.

La distribuzione è il processo di passaggio dal sangue ai vari organi e tessuti.

Il metabolismo di un farmaco è l’insieme delle trasformazioni chimiche che la molecola subisce all’interno dell’organismo, principalmente ad opera di enzimi. I derivati metabolizzati del farmaco (metaboliti) sono molecole con caratteristiche chimiche e farmaco-tossicologiche diverse dal composto di partenza. In genere, i metaboliti sono privi di attività farmacologica. Il metabolismo è quindi una modalità di ‘eliminazione’ del farmaco  prevalentemente epatica (1).
Diversi farmaci, tuttavia, hanno metaboliti ‘attivi’, dotati cioè di attività farmacologica simile a quella del farmaco ‘madre’. Inoltre, alcuni farmaci sono in realtà pro-farmaci’: sono cioè farmacologicamente inattivi, ma vengono trasformati in composti attivi dal metabolismo. In alcuni casi, i metaboliti dei farmaci sono tossici e possono essere ulteriormente metabolizzati, con formazione di composti non tossici (detossificazione)(2).
Il metabolismo ha una ‘logica’: trasformare la molecola in modo che possa essere facilmente escreta per via renale o biliare. Le sostanze lipofile sono escrete più lentamente di quelle idrofile perché sono più facilmente riassorbite nel tubulo renale (o nell’intestino in caso di eliminazione biliare) e si accumulano nel tessuto adiposo. Dato che le molecole idrofile sono eliminate più rapidamente di quelle lipofile, il metabolismo consiste principalmente nella trasformazione di molecole lipofile in molecole idrofile (3).
Il fegato è l’organo nel quale avvengono le maggiori biotrasformazioni. Queste coinvolgono due tipi di reazioni biochimiche, spesso consequenziali, che vanno sotto il nome di reazioni di prima e seconda fase, non sintetiche e sintetiche. Le reazioni di fase I portano in genere all’introduzione nella molecola di gruppi funzionali come -OH, -NH₂, -COOH (reazioni di funzionalizzazione). Nelle reazioni di fase II, molecole endogene fortemente polari (es. acido glucuronico) vengono legate ai gruppi funzionali inseriti durante la fase I (reazioni di coniugazione) (2).
A livello individuale, la capacità metabolizzante è determinata, oltre che da fattori genetici, anche da fattori ambientali: la quantità di enzima presente può essere infatti aumentata da alcune sostanze (induzione enzimatica). La velocità di metabolismo è il fattore più importante nel determinare la variabilità farmacocinetica inter-individuale. Gli altri processi influenzanti la farmacocinetica (assorbimento, legame con le proteine plasmatiche, distribuzione, escrezione renale) sono pressoché costanti da individuo a individuo; si hanno variazioni di questi processi solo in condizioni patologiche (in particolare, insufficienza renale) (3).
Le interazioni tra farmaci più rilevanti sono dovute ad interazione a livello del metabolismo (induzione, inibizione, competizione)(1).

L’eliminazione di un farmaco dipende da tutti gli altri processi farmacocinetici. Tre fattori giocano un ruolo fondamentale: il legame alle proteine plasmatiche, la ionizzazione in funzione del pH e la biotrasformazione (2).

Vi sono modelli che descrivono graficamente la farmacocinetica e parametri che permettono di prevedere e di studiare il comportamento cinetico dei farmaci (2):

• la biodisponibilità esprime la frazione del principio attivo che raggiunge “inalterata” il circolo generale e la velocità con cui lo raggiunge;
• l’emivita o tempo di dimezzamento è il tempo necessario affinchè un farmaco passi da una concentrazione ematica X a X/2;
• il volume apparente di distribuzione rappresenta il volume in cui tutto il farmaco si distribuisce in modo uniforme per dare la concentrazione plasmatica osservata;
• la clearance rappresenta il volume plasmatico che viene depurato dal farmaco nell’unità di tempo.

Farmacodinamica
La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e funzionali del farmaco e il suo meccanismo d’azione, proponendosi di identificare i siti di azione dei farmaci e caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto. Inoltre studia la relazione tra la dose del farmaco somministrato e la risposta funzionale indotta (1).
Gli effetti terapeutici e tossici indotti dal farmaco dipendono dall’interazione dello stesso con il sito d’azione o bersaglio molecolare (responsabile della selettività dell’azione) che può essere: recettore, enzima, canale ionico, trasportatore, acido nucleico (1).
I recettori trasducono i segnali extra-cellulari in segnali intra-cellulari e provocano risposte biologiche dovute alle loro modifiche chimico-fisiche. I recettori possono essere di superficie (canali ionici azionati dal ligando, recettori accoppiati a proteine G, recettori legati a enzimi) o intra-cellulari (il farmaco deve essere liposolubile per penetrare nella cellula, raggiungere il recettore, legarsi ad esso e migrare a livello nucleare)(2).
L’interazione tra farmaco e recettore è mediata da legami deboli e segue la legge dell’azione di massa: aumenta all’aumentare della dose e l’effetto è proporzionale al numero dei recettori occupati. Il legame è comunque saturabile e reversibile. L’interazione farmaco-recettore è regolata dall’affinità del farmaco per il recettore (indice della sua potenza) e dall’attività intrinseca del farmaco di induzione di una risposta biologica (indice di efficacia)(3).
La dose efficace media ED₅₀ è la dose o concentrazione di farmaco necessaria per produrre una risposta pari al 50% di quella massima.
La potenza di un farmaco è la misura della dose di farmaco necessaria per provocare una risposta biologica e dipende dalla sua affinità recettoriale. La potenza di un farmaco determina la dose da somministrare (3).
In base alla risposta biologica generata dal legame al recettore, equivalente o non equivalente a quella del ligando endogeno, i farmaci si definiscono rispettivamente agonisti o antagonisti del recettore (competitivi o non competitivi)(2).
Il numero dei recettori e la sensibilità possono variare nel tempo, dando origine a fenomeni di desensibilizzazione (down-regulation) e più raramente di ipersensibilizzazione (up-regulation). Nel primo caso vi è una diminuzione dei recettori dovuta all’esposizione prolungata al farmaco, per cui si deve aumentare la dose del farmaco (tolleranza al farmaco) e nel secondo caso vi è un aumento del numero dei recettori con possibilità di fenomeni di rimbalzo alla sospensione (2).

Bibliografia

1. Howland RD, Mycek MJ. Le basi della farmacologia. Zanichelli 2007.
2. Rossi F, Cuomo V, Riccardi C. Farmacologia per le professioni sanitarie. Edizioni Minerva Medica 2011.
3. Clementi F, Fumagalli G. Farmacologia generale e molecolare. UTET 2000.

Enrica Ciccarelli
SS Patologie Endocrino-Metaboliche, Ospedale Martini, Torino

Al fine di garantire la massima sicurezza sull'utilizzo del farmaco, l'accesso del cittadino a questo bene non è libero, ma regolato da speciali norme che escludono l'utilizzo delle leggi generali del commercio, riservando esclusivamente al farmacista la dispensazione al pubblico. La prescrizione medica assume pertanto il significato di un'autorizzazione scritta da parte del medico che consente la consegna del medicinale al paziente da parte del farmacista, unica figura autorizzata a effettuarla. La ricetta è pertanto principalmente espressione dell'intervento medico, da cui conseguono il momento diagnostico e la conseguente scelta terapeutica. Nell'ambito del SSN la ricetta medica rappresenta anche un atto di autorizzazione del diritto da parte del paziente alla prestazione farmaceutica in regime assistenziale. Nel tempo la prescrizione medica ha assunto maggiormente il significato di un atto amministrativo con rilevanza economica sempre maggiore.

L'accesso del pubblico ai farmaci è disciplinato da 3 diversi regimi:

1. ricetta medica per cosiddetti farmaci etici, che possono essere dispensabili in regime assistenziale e non possono essere oggetto di messaggi pubblicitari;
2. senza ricetta e su consiglio del farmacista per i farmaci senza prescrizione (SP), classificati come etici;
3. senza ricetta e su richiesta diretta del paziente per le specialità da banco (OTC: over the counter), pubblicizzabili ed escluse dal SSN.

Sotto il profilo amministrativo la prescrizione medica si articola in varie forme che realizzano livelli diversi di sicurezza e di tutela: la ricetta ripetibile, la ricetta non ripetibile, la ricetta speciale e la ricetta limitativa.

La ricetta ripetibile è la forma più comune di prescrizione, applicabile per esempio ad anti-ipertensivi, antibiotici, tiroxina, estro-progestinici, ecc. La legge impone al medico l'obbligo di firmare e datare la prescrizione; è pertanto fondamentale l'identificazione del medico mediante l'uso di carta intestata o di un timbro in chiaro, soprattutto nei casi di utilizzo di ricettari intestati a ospedali, cliniche ecc, o di modelli del SSN. La validità nel tempo è fissata in tre mesi e in questo arco temporale per 5 volte per utilizzo nella stessa farmacia. Il medico ha facoltà di variare questi termini, con esplicita dichiarazione in calce alla ricetta. Se il numero di unità prescritte dal medico è superiore all'unità, il farmacista potrà dispensare soltanto la quantità indicata. La ricetta ripetibile resta di proprietà del paziente e deve essere a lui restituita, con l'apposizione di data prezzo e timbro da parte del farmacista in ogni spedizione. La mancanza di indicazione del dosaggio comporterà la dispensazione di quello minore da parte del farmacista. Il medico è in grado di conoscere l'obbligo di prescrizione con ricetta tramite la scheda tecnica del farmaco.
La ricetta non ripetibile è obbligatoria per tutti i farmaci con rischi potenziali di tossicità, assuefazione o possibilità di abuso (es. ipnotici, DHEAs). La ricetta non ripetibile è valida solo tre mesi e può essere presentata in farmacia solo una volta per la spedizione. Il medico non ha alcuna possibilità discrezionale di variazione e pertanto le eventuali dichiarazioni in calce alla ricetta vengono disattese dal farmacista perchè illegittime. Questa categoria di farmaci è riconoscibile perchè riporta sulla confezione la dicitura “Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica da utilizzarsi una sola volta”.
La ricetta speciale disciplina l'accesso del pubblico ai farmaci (sostanze psicotrope e stupefacenti) che necessitano di particolari e rigorosi controlli per la loro capacità di indurre dipendenza. La ricetta speciale viene distribuita dall'Ordine Professionale competente.
La ricetta limitativa è quella il cui utilizzo è limitato ad alcuni medici o a particolari ambienti. Rientrano in questa categoria tre tipologie di farmaco:

1. vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o specialisti (es. pegvisomant). Sulla loro confezione deve essere riportata l'indicazione del tipo di struttura o specialista autorizzato alla prescrizione;
2. non vendibili al pubblico, il cui impiego è consentito solo in ambiente ospedaliero per caratteristiche farmacologiche, innovatività, modalità di somministrazione o motivi di tutela della salute pubblica (es. diazossido). Presentano sulla confezione l'indicazione al tipo di struttura o specialista autorizzato alla prescrizione;
3. non vendibili al pubblico, utilizzabili dallo specialista durante la visita ambulatoriale (es. denosumab). Riportano sulla confezione: uso riservato a (specialista autorizzato), vietata la vendita al pubblico.

La ricettazione è avvenuta fino a oggi in forma cartacea, ma è in via di organizzazione un sistema in formato elettronico. Il medico, dopo avere ricevuto i moduli telematici dagli enti preposti (ASL, Aziende Ospedaliere o altri su indicazione delle Regioni), compila la ricetta elettronica, inviando on line i dati alla farmacia e rilasciando copia cartacea pro-memoria al paziente. Al momento della compilazione il medico invierà i dati al SAC (Centro di Accoglienza Centrale) o al SAR (Centro di Accoglienza Regionale per le regioni già organizzate) comprensivi di numero di ricetta elettronica (NRE), codice fiscale del paziente ed eventuale esenzione. Al farmacista basterà controllare on line la prescrizione, l'identificazione tramite la tessera elettronica e consegnare il farmaco al paziente.
Va ricordata una particolare modalità di compensazione finanziaria inter-regionale dei farmaci somministrati in regime diverso dal ricovero, denominata File F. Nato inizialmente come semplice strumento di compensazione di farmaci non rimborsati tramite le tariffe di ricovero e ambulatoriali, il File F è stato utilizzato da molte Regioni come strumento di compensazione tra le diverse Aziende Sanitarie Locali (ASL) in una stessa Regione o tra Aziende Ospedaliere e ASL. Possono essere rimborsati con questa procedura i farmaci non somministrati in regime di ricovero, in particolare: farmaci  innovativi  in fascia H, farmaci somministrati in ambulatorio, farmaci in duplice via di distribuzione compresi nel prontuario ospedaliero, anti-blastici, iposensibilizzanti e galenici, farmaci non registrati compresi nella Legge 648/1996, farmaci somministrati a stranieri con codice STP, farmaci per malattie rare, farmaci distribuiti direttamente limitatamente al primo ciclo terapeutico completo, farmaci distribuiti dagli istituti penitenziari, farmaci distribuiti direttamente dalle ASL.

Enrica Ciccarelli
SS Patologie Endocrino-Metaboliche, Ospedale Martini, Torino

Si definisce farmaco galenico (termine derivato da Galeno, medico dell'antica Grecia che nel 2°-3° secolo d.C. diffuse l'uso di numerose erbe medicinali o loro estratti come farmaci) il medicinale allestito dal farmacista direttamente all'interno della farmacia. Vengono distinti preparati galenici magistrali, officinali e ospedalieri.

Preparati galenici magistrali
Sono farmaci preparati in farmacia in base a prescrizione medica e destinati a un determinato paziente (esempio: chetoconazolo, DHEA, pomata allo spironolattone). Non necessitano di autorizzazione alla produzione (insita nell'autorizzazione all'apertura della farmacia) né di autorizzazione all'immissione in commercio (insita nella ricetta medica). La responsabilità è attribuita al farmacista per quanto riguarda i requisiti formali e sostanziali del farmaco e al medico per quanto concerne l'appropriatezza della prescrizione e gli effetti collaterali.

Preparati galenici officinali
Sono farmaci preparati autonomamente dal farmacista in farmacia secondo la Farmacopea Ufficiale Italiana e destinati ai pazienti che si servono in quella determinata farmacia (calcio carbonato). Non necessita di autorizzazione alla produzione (insita nell'autorizzazione all'apertura della farmacia) né di autorizzazione all'immissione in commercio (la legittimazione è legata alla presenza della formulazione nel Formulario Nazionale). La responsabilità è totalmente attribuita al farmacista per quanto concerne i requisiti formali e sostanziali del prodotto.

Farmaci galenici ospedalieri
Sono preparati nella farmacia ospedaliera e destinati a essere impiegati all'interno dell'ospedale. Esempi recente sono il perclorato di potassio e la preparazione dell'Avastin per uso intra-vitreale nella maculopatia degenerativa. Anche in questo caso la responsabilità è attribuita al farmacista per quanto riguarda i requisiti formali e sostanziali del farmaco e al medico per l'appropriatezza della prescrizione e gli effetti collaterali.

Il farmacista che intenda allestire la preparazione di farmaci galenici deve ottemperare alle Norme di Buona Preparazione (NBP) presenti nella Farmacopea Ufficiale (XII edizione e successivi aggiornamenti, DM 18/11/2003). Il Formulario nazionale spesso indica il solo principio attivo, lasciando libero il formulatore di scegliere gli eccipienti più opportuni.
Va ricordato che quando il medico sceglie una sostanza o una composizione ai fini terapeutici, attribuisce loro la qualità di medicinale e pertanto può essere chiamato a rispondere della sua valutazione. Il Ministero della Sanità ha il potere di intervenire vietando la preparazione di galenici magistrali qualora sia necessario impedire l'uso di determinate sostanze (es. molecole ad azione anoressizzante, DM San. 26/5/1987 e 13/4/1993).

Agostino Specchio
ASL FG, Distretto Cerignola-FG

Note AIFA
Nel 1993 vennero emanate le note CUF, diventate poi note AIFA (2004), con le quali veniva stabilito che alcuni farmaci, pur essendo classificati tra quelli concedibili gratuitamente dal SSN, lo potevano essere solo se prescritti in accordo a determinati criteri di diagnosi specificati dalla relativa nota.
Le Note non hanno fini fiscali e non sono una restrizione alla libertà del medico di prescrivere secondo scienza e coscienza, ma richiamano solo l'attenzione del medico sul fatto che quel farmaco ha alcune indicazioni scientificamente riconosciute e che il SSN si fa carico di rimborsare la spesa solo in tali circostanze. Originariamente pensate come strumento di governo della spesa farmaceutica, le Note sono progressivamente diventate un mezzo per assicurare l’appropriatezza d’impiego dei farmaci, orientando, in alcuni casi, le scelte terapeutiche a favore di molecole più efficaci e sperimentate. In questo senso, tra gli strumenti che regolano l’accesso ai farmaci, le Note, più di altre norme, si ispirano ai criteri della medicina basata sulle prove di efficacia. Si fondano cioè sui risultati, criticamente valutati, di sperimentazioni cliniche randomizzate e, possibilmente, multiple. La revisione periodica delle Note risponde, quindi, appieno all’esigenza di aggiornare le limitazioni rispetto alle nuove evidenze disponibili nella letteratura scientifica. Nel corso del tempo, infatti, le Note hanno subito un’evoluzione nei contenuti e nelle finalità, sempre per tenere conto delle novità emerse sull’efficacia dei singoli farmaci o sulla presenza e frequenza di reazioni avverse.
Una Nota può essere introdotta in tre circostanze:

1. quando un farmaco è autorizzato per diverse indicazioni cliniche, di cui solo alcune per patologie rilevanti;
2. quando il farmaco è finalizzato a prevenire un rischio che è significativo solo per uno o più gruppi di popolazione;
3. quando il farmaco si presta non solo a usi di efficacia documentata, ma anche a usi impropri.

In tutti questi casi, naturalmente, la Nota tenderà a favorire la rimborsabilità nelle sole condizioni rilevanti in un'ottica di sanità pubblica.
Ogni Nota è composta da una parte regolatoria (executive summary), che indica le limitazioni di prescrivibilità all’interno delle indicazioni registrate dei diversi farmaci coinvolti, e da una sezione che motiva le decisioni regolatorie commentando il contesto (background) e le prove di efficacia.
È sempre utile ribadire che il contenuto della nota AIFA non modifica, né può modificare, le informazioni contenute nella scheda tecnica di registrazione del singolo medicinale, approvata con decreto ministeriale, alla quale il medico prescrittore deve sempre attenersi. Ove viene specificato che la rimborsabilità dei medicinali inclusi nella nota è soggetta alla definizione di una “diagnosi e di un piano terapeutico” da parte di un medico specialista operante in un centro specializzato, si intende che quest’ultimo viene trasmesso in copia al medico di medicina generale e al settore farmaceutico della ASL di appartenenza del paziente.
Le Note con cui l'endocrinologo deve interagire nella sua pratica quotidiana sono riassunte in tabella 1.

Piani terapeutici
L'AIFA ha, previsto che alcuni farmaci siano erogati solo sulla base di diagnosi e piano terapeutico formulati da Centri specialistici individuati dalle Regioni, allo scopo di assicurarne l'appropriatezza diagnostico-assistenziale. Il piano terapeutico è uno strumento concepito per consentire l’erogazione di farmaci:

• per patologie specialistiche severe e/o a forte impatto economico;
• di recente introduzione in commercio;
• con profilo da definire o di seconda linea;
• sulla base di una strategia assistenziale caratterizzata dalla criticità diagnostica e terapeutica e dall’esigenza di follow-up con la struttura specialistica.

I medici specialisti abilitati alla redazione dei Piani Terapeutici devono svolgere la propria attività presso i Centri Specialistici delle Aziende Sanitarie Regionali o a Direzione Universitaria, degli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico e delle strutture accreditate con il SSR.
I Piani Terapeutici, redatti su carta intestata della Struttura specialistica accreditata, devono contenere i dati relativi al paziente (nome, cognome, data di nascita/codice fiscale, comune di residenza), la diagnosi, il farmaco prescritto, la posologia, la durata del trattamento (variabile a seconda del farmaco prescritto oppure della condizione per cui il farmaco è prescritto), il timbro e la firma del medico che compila il Piano terapeutico.
Il Piano Terapeutico deve essere redatto in almeno 3 copie, di cui una deve essere trattenuta dalla Struttura presso cui opera il medico specialista, una deve pervenire al medico di medicina generale che ha in carico l’assistito, una deve essere recapitata al Servizio Farmaceutico Territoriale dell’ASL di residenza dell’assistito.
È individuato, quale soggetto incaricato della trasmissione dei Piani Terapeutici ai Servizi di cui sopra, la Direzione Sanitaria dell’Azienda ove insiste la Struttura Specialistica che emette il Piano Terapeutico.
Con la pubblicazione delle note limitative AIFA 2007 è stato introdotto il piano terapeutico template. Si tratta di un modello unico di piano terapeutico, che ha lo scopo di definire con precisione le condizioni cliniche per le quali i farmaci possono essere prescritti in regime SSN. In particolare, il piano terapeutico template costituisce una guida prescrittiva evidence-based.
I principali farmaci utilizzati dall’endocrinologo che prevedono la compilazione del piano terapeutico sono riportati in tabella 2. La validità massima del piano terapeutico è di 6 mesi.

Nelle more della definizione e attivazione delle piattaforme web-based dei Piani Terapeutici informatizzati, l'AIFA pubblica sul suo sito i modelli cartacei che gli specialisti possono utilizzare per prescrivere i farmaci richiedenti il Piano terapeutico per la loro dispensazione.

Leggi

La prescrizione di un farmaco costituisce un atto medico, caratterizzato non solo da aspetti clinici, ma anche amministrativi ed etici. Le indicazioni terapeutiche di un farmaco, le sue controindicazioni, le interazioni, le avvertenze, la posologia, le modalità di somministrazione sono fissate dagli enti regolatori dopo adeguata valutazione dei risultati di studi clinici precedentemente realizzati. Queste informazioni sono riportate in scheda tecnica con decreto di registrazione ministeriale dopo l’approvazione (Autorizzazione Immissione in Commercio – A.I.C.).
La prescrizione di un farmaco per un’indicazione inclusa nella scheda tecnica è definita “labelled”, mentre l’uso al di fuori delle condizioni di autorizzazione previste in scheda tecnica (indicazioni, vie o modalità di somministrazione, dosaggio) è definito “off-label”. L’utilizzazione di un farmaco al di fuori delle indicazioni autorizzate è possibile ed è normato da alcune disposizioni legislative:

• Dispensazione secondo Legge 648
• Farmaci off-label
• Terapie compassionevoli

Agostino Paoletta
Endocrinologia e Diabetologia - ULSS 15 “Alta Padovana”, Cittadella (PD)

Che cosa è la 648/96?
È una Legge che consente di erogare a carico del SSN, in assenza di alternativa terapeutica valida, previo parere della Commissione consultiva Tecnico-Scientifica (CTS) dell’AIFA:

• medicinali innovativi in commercio in altri Stati ma non sul territorio nazionale;
• medicinali ancora non autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica;
• medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata.

I medicinali che acquisiscono parere favorevole dalla CTS vengono inseriti in un apposito elenco. L'elenco è visionabile in questa sezione insieme ai provvedimenti/determinazioni nei quali sono indicate le condizioni e le modalità d'uso dei singoli medicinali.

Come si può accedere alla L. 648/96?
Le modalità per accedere alla Legge sono indicate all’art. 2 del provvedimento datato 20 luglio 2000, qui riportato.

1. I medicinali di cui all'art. 1 vengono inseriti nell'elenco dalla Commissione Unica del Farmaco su propria iniziativa oppure su proposta di Associazioni di Malati, Società Scientifiche, Aziende Sanitarie, Università, Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico.
2. Al fine della formulazione del parere della Commissione Unica del Farmaco, la documentazione a supporto della proposta di inserimento deve comprendere:
   • una relazione di carattere scientifico sulla patologia che ne rappresenti la gravità e l'assenza di una valida alternativa terapeutica;
   • la descrizione del piano terapeutico proposto;
   • i dati indicativi sul costo del trattamento per paziente (mensile o per ciclo di terapia);
   • lo stato autorizzativo del medicinale in Italia e all'estero con indicazioni dell'azienda produttrice o fornitrice;
   • la documentazione disponibile quale:

• pubblicazioni scientifiche;
• risultati di studi clinici di fase I e II, con riferimento anche alla qualità e sicurezza del medicinale;
• informazioni concernenti sperimentazioni cliniche ancora in corso.

Cosa deve fare chi utilizza i medicinali della L. 648/96?
A. Attenersi alle indicazioni riportate nel provvedimento/determinazione di inserimento specifico per ogni medicinale nel rispetto di quanto previsto nel provvedimento del 20 luglio 2000 in merito a:

• art. 4: rilevamento e trasmissione dei dati di monitoraggio clinico e informazioni relative a sospensioni del trattamento;
• art. 5: acquisizione del consenso informato, modalità di prescrizione e di dispensazione del medicinale;
• art. 6: rilevamento e trasmissione dei dati di spesa.

B. Utilizzare, per la trasmissione all’AIFA, le schede predisposte per:

• parametri clinici (provvedimento 31.01.2001) (vedi allegato 2)
• dati di spesa (provvedimento 20.07.2000).

Schede predisposte per i singoli farmaci utilizzati in endocrinologia:

• chetoconazolo
• cinacalcet
• mitotane
• teriparatide
• rhTSH

Agostino Paoletta
Endocrinologia e Diabetologia - ULSS 15 “Alta Padovana”, Cittadella (PD)

INTRODUZIONE

Per uso “off-label” di farmaci si intende correntemente l’impiego di farmaci non conforme a quanto previsto in scheda tecnica autorizzata dal Ministero della Salute e, quindi, una prescrizione di farmaci per indicazioni, modalità di somministrazione e dosaggi differenti da quelli indicati nel foglio illustrativo.
Si tratta spesso di molecole ampiamente conosciute, ma per le quali nuove evidenze scientifiche suggeriscono un loro razionale uso anche in situazioni cliniche non previste nella scheda tecnica e nel foglietto illustrativo di farmaci autorizzati all'immissione in commercio dall'EMA (European Medicines Agency) e dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). L’impiego off-label dei farmaci, è divenuto un tema ricorrente nel dibattito scientifico ed è stato recentemente oggetto di interventi normativi che ne sanciscono l’importanza nel determinare la salute della popolazione esposta ai farmaci.
La necessità di prescrivere medicinali al di fuori delle autorizzazioni ministeriali è abbastanza diffusa soprattutto in particolari aree cliniche critiche e rappresenta un problema comune che si presenta in tutti gli Stati, senza alcuna differenza significativa tra Europa e Stati Uniti; si presenta sia in Ospedale che nei Servizi di Cure Primarie (MMG) e varia in rapporto alle aree terapeutiche. Radley ha pubblicato uno studio nel quale precisa che circa il 21% delle prescrizioni farmaceutiche hanno un uso off-label. Questa percentuale sale fino a valori particolarmente elevati nei reparti pediatrici, dove si è calcolato che circa il 79% dei giovanissimi pazienti dimessi ha ricevuto almeno un farmaco off-label nel corso del ricovero. Il motivo per cui vi sia un così elevato utilizzo di terapie off-label da parte dei medici è dovuto all’esigenza di dover usare nuovi farmaci o farmaci con estensione di indicazione che, per i tempi eccessivi di registrazione da parte dell’EMA e dell’AIFA, non sono ancora autorizzati per l’indicazione richiesta.
La prescrizione di farmaci off-label, che pure rappresenta un’importante opportunità che può portare a progressi significativi nella conoscenza e nella terapia di patologie, specie nel campo delle patologie rare, d’altra parte espone il paziente ma anche il medico a rischi potenziali, considerato che l’efficacia e la sicurezza di questi farmaci sono state valutate in popolazioni diverse da quelle oggetto della prescrizione off label.

L’uso di un farmaco off-label in Italia è consentito dalla legge e dal Codice Deontologico, purché vengano rispettate alcune regole fondamentali:

• efficacia documentata: occorre che l’efficacia del farmaco e la sua tollerabilità siano documentate;
• nessuna alternativa: non devono esistere sul mercato altri farmaci già autorizzati e con efficacia documentata in relazione alla patologia oggetto di cura;
• dovere d’informazione: occorre che il medico informi dettagliatamente e compiutamente il paziente che sta utilizzando un farmaco in regime non previsto dalla scheda tecnica.

LEGGI CHE REGOLANO LA PRESCRIZIONE OFF-LABEL IN ITALIA

Legge 648/96
È stata emanata per garantire un’opportunità di cura su base scientifica a malati con patologie gravi e/o invalidanti senza valide alternative terapeutiche. Consente di erogare a carico del SSN, in mancanza di valida alternativa terapeutica, farmaci utilizzati al di fuori delle indicazioni riportate in scheda tecnica. Possono essere utilizzati medicinali:

• innovativi in commercio in altri Stati ma non sul territorio nazionale;
• ancora non autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica;
• da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata.

I medicinali che acquisiscono parere favorevole dalla Commissione Tecnico Scientifica (CTS) vengono inseriti in un elenco (che riporta le relative indicazioni terapeutiche ed i riferimenti della GU AIFA). Tale inserimento avviene su proposta di AIFA oppure di associazioni di malati, società scientifiche, aziende sanitarie, università, istituti di ricovero e cura a carattere scientifico.

Come si può accedere ai benefici della L. 648/96?
Le modalità per accedere alla legge sono indicate nel provvedimento CUF datato 20 luglio 2000 (art. 2).

Cosa deve fare chi utilizza i medicinali della L. 648/96?

• Attenersi alle indicazioni riportate nel provvedimento/determinazione di inserimento specifico per ogni medicinale, nel rispetto di quanto previsto nel provvedimento CUF 20 luglio 2000 in merito a:
  • art. 4: rilevamento e trasmissione dei dati di monitoraggio clinico e informazioni relative a sospensioni del trattamento;
  • art. 5: acquisizione del consenso informato, modalità di prescrizione e di dispensazione del medicinale;
  • art. 6: rilevamento e trasmissione dei dati di spesa.
• Utilizzare, per la trasmissione all’AIFA, le schede predisposte per:
  • parametri clinici (provvedimento 31.01.2001)
  • dati di spesa (provvedimento 20.07.2000).

Farmaci di interesse endocrinologico inseriti nell’elenco della L 648/96 (aggiornamento ottobre 2014)

• Mitotane (Lysodren): sindrome di Cushing grave (GU n. 207 del 05/09/2000)
• Teriparatide (Paratormone – PTH): terapia sostitutiva ormonale per la cura dell’ipoparatiroidismo cronico grave (GU 18/6/13)
• Chetoconazolo: trattamento dei pazienti con sindrome di Cushing (determina AIFA 28 maggio 2014)

Legge 94/1998 (legge Di Bella)
“In singoli casi il medico, sotto la sua direttaresponsabilità e previa informazione del paziente può impiegare un medicinale prodotto per una indicazione … diversa da quella  autorizzata”. Questa legge legittima il medico ad attuare una prescrizione al di fuori delle indicazioni approvate dal Ministero della Salute ma è necessario rispettare 2 condizioni:

• mancanza di valide alternative terapeutiche;
• sottoscrizione di un valido consenso informato.

Il Consenso Informato per essere valido deve riportare:

• generalità del paziente;
• nome e qualifica del medico prescrittore;
• recapito cui fare riferimento in caso di emergenza;
• impegno da parte del medico ad informare il paziente di eventuali nuovi dati relativi alla terapia;
• nome del medicinale o specialità medicinale;
• modalità di somministrazione;
• dosaggio, durata del trattamento;
• trattasi di medicinale autorizzato alla commercializzazione in Italia per indicazione terapeutica diversa;
• l’incompletezza dei dati relativi alla sicurezza ed efficacia del medicinale per l’indicazione terapeutica corrispondente alla patologia del paziente;
• i potenziali benefici e i rischi prevedibili.

La regola che pone l’obbligo di acquisizione del consenso informato non ha il fine di prevenire eventi avversi, ma quello di tutelare il diritto all’autodeterminazione terapeutica del paziente. Presupposto imprescindibile del consenso informato (oltre alla firma) è una “corretta informazione”, che deve essere quanto più possibile:

• semplice;
• completa
• dettagliata;
• conforme alla capacità di comprensione del paziente.

Attenzione! In assenza di un adeguato consenso informato da parte del paziente, il medico prescrittore non gode di nessuna copertura assicurativa.
Legge n. 94/1998 (legge Di Bella) e rimborsabilità del farmaco off-label: l’osservanza delle condizioni stabilite dall’art. 3, comma 2, della legge 94/1998 non comporta automaticamente l’assunzione da parte dello Stato dell’onere del prezzo del farmaco. In questo caso il farmaco è a carico del paziente.

DM 8 maggio 2003 “Uso terapeutico di medicinali sottoposti a sperimentazione clinica” (uso compassionevole)
L’autorizzazione all’uso può essere rilasciata solo nei seguenti casi:

• medicinale che per la medesima indicazione sia oggetto di studi clinici in corso o conclusi di fase III o, in caso di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita, di fase II conclusi;
• i dati disponibili sulle sperimentazioni siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio sull’efficacia e tollerabilità del medicinale richiesto.

La ditta produttrice può fornire il farmaco, previa richiesta, con allegato un protocollo terapeutico approvato dal Comitato Etico nel cui ambito ha avuto origine la richiesta.
Documentazione da trasmettere all’Ufficio Ricerca e Sperimentazione Clinica dell’AIFA come notifica:

• richiesta del medicinale formulata dal medico, con assunzione di responsabilità al trattamento secondo protocollo, ai sensi dell’art. 4, comma 2, lettera a), del DM 8/5/2003;
• notifica del/dei pazienti candidati al trattamento, accompagnata da breve motivazione clinica;
• protocollo d’uso del medicinale;
• documentazione di informazione al paziente, accompagnata dal modulo per l’acquisizione del consenso informato;
• dichiarazione di disponibilità della ditta alla fornitura del medicinale;
• parere espresso dal Comitato Etico;
• documentazione attestante la produzione del medicinale secondo good medical practice (GMP), in accordo alla normativa nazionale e comunitaria;

A seguito della richiesta, l'impresa produttrice può fornire il farmaco sulla base di un protocollo in cui siano presenti e adeguatamente documentate:

• la motivazione clinica della richiesta;
• i dati pertinenti relativi a efficacia e tollerabilità;
• il grado di comparabilità dei pazienti inclusi nelle sperimentazioni di cui all'art. 2, comma 1, lettera a), e di coloro per cui è formulata la richiesta;
• le modalità di informazione al paziente;
• le modalità di raccolta dati, secondo la logica di uno studio osservazionale.

Il protocollo deve essere:

• sottoposto da parte del medico all’approvazione da parte del Comitato Etico nel cui ambito di competenze origina la richiesta, il quale può operare anche mediante procedura di urgenza, accompagnato da una nota di assunzione di responsabilità del trattamento secondo protocollo da parte del medico richiedente;
• notificato, contestualmente alla notifica di cui sopra, al Ministero della salute - Direzione generale valutazione medicinali e farmacovigilanza – Ufficio sperimentazione clinica, i cui uffici possono formulare un eventuale giudizio sospensivo della procedura o dell'uso.

Legge finanziaria 2007
Valida in ambito ospedaliero, non applicabile a carico del SSN ai trattamenti che assumano carattere diffuso e sistematico.

Legge finanziaria 2008
“Necessità, in caso di impiego off-label, della disponibilità di dati favorevoli provenienti da sperimentazioni cliniche almeno di fase II”.

NOVITÀ IN TERMINI DI LEGGE SULLA PRESCRIZIONE DEI FARMACI OFF-LABEL IN ITALIA

Il Consiglio dei Ministri nella seduta del 14 marzo 2014 ha approvato un intervento urgente sui farmaci da utilizzare "off label". Con esso si intende semplificare le procedure per l'utilizzazione a carico del SSN di farmaci meno onerosi, aventi una efficacia terapeutica equivalente a quella di altri farmaci, più costosi, per i quali vi è già l'autorizzazione dell'AIFA. Per tale via potranno essere avviate anche d'ufficio le sperimentazioni su tali farmaci, ogni qualvolta sussista un interesse pubblico al loro utilizzo. Ciò a tutela della salute dei pazienti e, nel contempo, della finanza pubblica. "La disciplina attuale vieta l'uso di farmaci off label se non sono disponibili sperimentazioni almeno di fase II. Per non rimuovere tale vincolo, a tutela della sicurezza dei pazienti, si prevede che in presenza di un medicinale usato come off label in altri Paesi, all’AIFA sia affidato il potere di avviare d'ufficio una sperimentazione, con i fondi di cui l'Agenzia stessa dispone". La possibilità è prevista anche in caso siano disponibili studi indipendenti a sostegno dell'efficacia terapeutica del prodotto usato 'fuori etichetta'. Per procedere, l'AIFA contatta l'azienda titolare del brevetto, per acquisirne l'assenso alla sperimentazione; l'azienda ha una triplice possibilità: dare l'assenso alla sperimentazione dell'AIFA; avviare in proprio (e a proprie spese) la sperimentazione; opporsi 'sic et simpliciter'. In quest'ultimo caso, del dissenso dell'azienda viene data pubblicità sul sito dell'AIFA. All'esito della sperimentazione, e in caso di risultati positivi, il farmaco viene autorizzato a carico del SSN". Se i dati anche parziali della sperimentazione fossero negativi, ovvero facessero emergere la non sicurezza del farmaco, AIFA potrà con immediatezza cancellare il farmaco dall’elenco, vietandone definitivamente l’utilizzo «off label».

PRESCRIZIONE OFF-LABEL: QUALI RISCHI? QUALI RESPONSABILITÀ?

Rischi per il paziente:

• inefficacia della terapia
• eventi avversi non prevedibili

Responsabilità per il medico:

• amministrativa-erariale: sanzione amministrativa per danno erariale «Una sanzione amministrativa pecuniaria ai professionisti sanitari dipendenti dal SSN o con esso convenzionati … i quali, nello svolgimento delle funzioni o del servizio, effettuano prescrizioni farmaceutiche … non pertinenti per tipologia o quantità con la patologia di riferimento …, cagionando danno alle aziende sanitarie locali e ospedaliere.»;
• disciplinare: provvedimento sanzionatorio al competente Ordine o Collegio Professionale (Ordine dei Medici) per l’eventuale sospensione dall’esercizio della professione o per la radiazione dall’albo;
• civile: In caso di danno ci dovrà essere il risarcimento;
• penale: se evento avverso, vi è Colpa Professionale e “Il medico risponde”. In presenza di reazioni avverse gravi, il reato contestato è quello di lesioni personali (art. 582 c.p., lesioni di natura dolosa e art. 590 c.p., lesioni di natura colposa).

Nel caso si delineino profili di colpa medica con l’uso di un farmaco off-label, il professionista avrà l’obbligo di dimostrare:

• di aver operato con diligenza, utilizzando il farmaco in un contesto caratterizzato dall’assenza di valide alternative terapeutiche già autorizzate dal Ministero della Salute;
• che il medicinale trova riscontro e avallo all’interno della letteratura scientifica internazionale, che deve riferirsi alla sperimentazione del farmaco, almeno di fase II.

Rapporti tra specialista e MMG
Nel caso di prescrizione specialistica, la comunicazione al medico curante delle motivazioni che supportano la decisione terapeutica risponde all’obbligo di:

• “reciproco rispetto e di considerazione dell’attività professionale di ognuno” (art. 58 del Codice Deontologico);
• “nessun medico è tenuto alla trascrizione o alla ripetizione di prescrizioni di un farmaco off-label, la cui responsabilità prescrittiva resta in carico al prescrittore”.

RACCOMANDAZIONI FINALI

Quando prescrivete un farmaco controllate sempre la scheda tecnica (indicazione, modalità, via di somministrazione, dosaggi).
Se decidete di prescrivere un farmaco in off-label dovete accertarvi che:

• il paziente non poteva essere trattato con medicinali già autorizzati per quella patologia o se utilizzati sono risultati inefficaci;
• il paziente abbia sottoscritto un consenso, previa documentata informazione sugli effetti della terapia;
• vi sia un attento monitoraggio degli effetti della terapia;
• siano state applicate tutte le corrette norme prescrittive sull’erogabilità del farmaco consentite dal SSN.

BIBLIOGRAFIA

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2. Sicolo N, Martini C, Paoletta A, et al. Farmaci off-label in endocrinologia clinica: rischi e aspetti regolatori. L’Endocrinologo 2013, 14: 64-70.
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8. Radley DC, Finkelstein SN, Stafford RS. Off-label prescribing among office-based physicians. Arch Intern Med 2006, 166: 1021-6.
9. Gazarian M, Kelly M, McPhee JR, et al. Off-label use of medicines: consensus recommendations for evaluating appropriateness. Med J Aust 2006, 185: 544-8.
10. Massimino F. La prescrizione dei farmaci «off label»: adempimenti, obblighi e responsabilità del medico. Danno e Responsabilità 2003, 10: 925-37.

Davide De Brasi
Endocrinologia, Ospedale Cardarelli, Napoli

L’uso “compassionevole” è la traduzione dell’espressione inglese “compassionate use” e si riferisce a un farmaco in fase di sperimentazione non ancora ufficialmente approvato dalle autorità sanitarie, quando viene impiegato, al di fuori di studi clinici controllati, per pazienti che si ritiene possano trarne beneficio, ma che non hanno la possibilità di accedere a uno studio sperimentale, perché non hanno i requisiti necessari o perché il paziente non può essere arruolato in tempi ragionevolmente utili. Si tratta di una terapia, instaurata con il consenso informato (scritto) del paziente, utilizzando farmaci ancora in fase di studio, in Italia o all’estero, quando per una data patologia non esista altra valida alternativa terapeutica e il rapporto danno/beneficio appaia, limitatamente ai dati disponibili, a favore dell’efficacia del farmaco, facendone, pertanto, prospettare un utilizzo vantaggioso per quella patologia. L’accesso a un trattamento, al di fuori di uno studio clinico e prima dell’approvazione alla commercializzazione da parte dell’autorità regolatoria competente, viene, pertanto, definito “uso compassionevole”.
Contrariamente a quanto possa far pensare il termine poco “appropriato” con cui viene designato, il farmaco per uso compassionevole non è riservato ai malati in fase terminale, ma può essere utile in alcuni casi selezionati.
L’uso “compassionevole” di un medicinale in Italia si basa su alcune disposizioni legislative:

• Legge 94/1998: normativa sull’uso speciale dei farmaci (“Legge di Bella”);
• DM 18 maggio 2001: normativa sulle malattie rare;
• DM 8 maggio 2003: “Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica”;
• Regolamento (EC) No 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004;
• Guideline on compassionate use of medicinal products, pursuant to article 83 of Regulation (EC) No 726/2004, elaborata dall’EMA in data 19 luglio 2007;
• Legge Finanziaria 2007;
• DM 7 novembre 2008;
• Legge Finanziaria 2008.

LEGGE 8 APRILE 1998 N. 94 DI CONVERSIONE DEL D.L. 17 FEBBRAIO 1998 N. 23 (“LEGGE DI BELLA”)
La “Legge Di Bella” pubblicata in G.U. del 14 aprile 1998, all’art. 3 comma 2 recita: “in singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso [scritto] dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un’indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell’applicazione dell’art. 1 comma 4, del decreto legge 21 ottobre 1996, n. 536 convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quell’indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purchè tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale”.
Il suddetto provvedimento legislativo, pur riferendosi in generale ai farmaci così detti “off-label”, ha il merito di aver regolamentato la prescrizione a favore di quei pazienti che non possono essere trattati con esito favorevole utilizzando farmaci ufficialmente autorizzati per quella patologia.
Il primo punto, dunque, per la prescrizione di un farmaco per uso “compassionevole” è il riconoscimento di quei casi non responsivi all’armamentario terapeutico “ufficialmente” disponibile in quel momento per quel “singolo” paziente.

DM 18 MAGGIO 2001 N. 279
Istituisce la Rete Nazionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi e la terapia delle malattie rare. La normativa assume importanza in quanto riconosce lo status giuridico di malattia rara e detta le linee organizzative per far fronte a patologie cosiddette “di nicchia”, per le quali, altrimenti, non sarebbe garantita un’assistenza omogenea sul territorio nazionale. L’importanza della normativa sulle malattie rare, in questo contesto, dipende dal fatto che per tali patologie spesso non esistono o esistono pochi strumenti terapeutici ufficialmente riconosciuti. Pertanto, per esse si pone spesso la necessità di ricorrere a terapie “compassionevoli” per mancanza di valide alternative terapeutiche. La richiesta e l’impiego di farmaci per malattie rare, i cosiddetti “farmaci orfani”, segue, invece, direttive diverse dall’”uso compassionevole”, direttive che sono specifiche per tali patologie e regolamentate da appositi provvedimenti legislativi (Regolamento CE 141/2000, Regolamento CE 847/2000, L. 648/1996, DM 279/2001, Decreto-Legge 158/2012, ecc.).

IL DECRETO DEL MINISTERO DELLA SALUTE DELL’8 MAGGIO 2003, PUBBLICATO IN G.U. N. 173 DEL 28-7-2003
Rappresenta la normativa di riferimento per il trattamento con farmaci “per uso compassionevole”. Esso regolamenta l’accesso al trattamento con farmaci in corso di  sperimentazione clinica e quindi non ancora in possesso dell’autorizzazione all’immissione in commercio, per quei pazienti che non possono accedere agli studi e che, pertanto, non potrebbero beneficiare di tale trattamento.
Di seguito si riporta la parte saliente del testo legislativo del DM 8 maggio 2003 (“Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica”).

Art. 1

1. Un medicinale prodotto in stabilimento farmaceutico, autorizzato ai sensi dell’art. 3 del decreto ministeriale 11 febbraio 1997 sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio italiano o in Paese estero, privo dell’autorizzazione di cui all’art. 8 del decreto legislativo del 29 maggio 1991 n. 178, può essere richiesto all’impresa produttrice per uso al di fuori della sperimentazione clinica quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi, o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita.

Art. 2

1. L’autorizzazione all’uso del medicinale di cui all’art. 1 può essere rilasciata soltanto qualora ricorrano le seguenti condizioni:

a)    Il medicinale sia già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase terza o, in casi particolari di condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase seconda;

b)    I dati disponibili sulle sperimentazioni di cui al punto precedente siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio sull’efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto.

Art. 3

1. La fornitura del medicinale di cui all’art. 1 può essere richiesta all’impresa produttrice:

a)    dal medico per uso nominale nel singolo paziente non trattato nell’ambito di studi clinici;

b)    da più medici operanti in diversi centri o da gruppi collaborativi multicentrici;

c)    dai medici o da gruppi collaborativi, per pazienti che hanno partecipato a una sperimentazione clinica che ha dimostrato un profilo di efficacia e tollerabilità tale da configurare la necessità, per coloro hanno partecipato al trial, a fruire con la massima tempestività dei suoi risultati.

Art. 4

1. A seguito della richiesta, l’impresa produttrice può fornire il farmaco sulla base di un protocollo in cui siano presenti e adeguatamente documentate:

a) la motivazione clinica della richiesta;
b) i dati pertinenti relativi all’efficacia e alla tollerabilità;
c) il grado di comparabilità dei pazienti inclusi nelle sperimentazioni di cui all’art. 2, comma 1, lettera a e di coloro per cui è formulata la richiesta;
d) le modalità di informazione al paziente;
e) le modalità di raccolta dati, secondo la logica di uno studio osservazionale.

A commento del suddetto provvedimento legislativo, si sottolinea che l’uso di farmaci “per uso compassionevole” deve, pertanto, rispettare precise condizioni:

a) il medicinale deve essere già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase terza o, in casi particolari di condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase seconda;
b) i dati disponibili sulle suddette sperimentazioni devono essere sufficienti per formulare un giudizio favorevole sull’efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto;
c) il farmaco va utilizzato secondo i protocolli impiegati nelle sperimentazioni cliniche già concluse o in corso;
d) l’impiego dei farmaci “per uso compassionevole” è rivolto a pazienti affetti da patologie gravi, malattie rare o condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita, quando non esista valida alternativa terapeutica al loro trattamento, cioè quando tutti i farmaci autorizzati per tali patologie non hanno dato risposte favorevoli o sono controindicati o non tollerati;
e) il trattamento può essere condotto sul singolo paziente (named patient use), non incluso o non arruolabile nella sperimentazione, o su gruppi di pazienti che hanno partecipato a una sperimentazione clinica con profilo di efficacia e tollerabilità tale da configurare per essi la necessità di un tempestivo utilizzo del farmaco (accesso allargato);
f) la tipologia di pazienti ai quali si rivolge il DM 8 maggio 2003 richiede una particolare tutela e protezione, appartenendo alla categoria dei soggetti definiti “vulnerabili” dalle Good Clinical Practice (1.61 GCP DM 15/7/1997);

g) il farmaco può essere richiesto da un singolo medico, da più medici operanti in centri diversi o da gruppi collaborativi multicentrici;
h) la richiesta del farmaco alla ditta produttrice deve essere corredata da opportuna documentazione:

• protocollo e motivazione clinica della richiesta;
• dati pertinenti relativi a efficacia e tollerabilità;
• dati di comparabilità (tra pazienti inclusi nelle sperimentazioni e coloro per i quali è formulata la richiesta);
• modalità di informazione del paziente;
• modalità di raccolta dati (studio osservazionale);
• nota di assunzione di responsabilità al trattamento secondo protocollo da parte del medico richiedente;

i) il protocollo, deve essere sottoposto, se necessario anche con procedura d’urgenza, all’approvazione del Comitato Etico (C.E.) competente. La documentazione da sottoporre al C.E. è la seguente:

• richiesta del medico;
• protocollo di studio e relativi allegati;
• dossier per il ricercatore (Clinical Investigator Brochure = C.I.B.);
• scheda per la raccolta dati (Case Report Form = C.R.F.);
• modulo di informazione per il medico di famiglia;
• dichiarazione di assunzione di responsabilità da parte del medico per l’uso compassionevole (a cura del medico richiedente);
• dichiarazione da parte dello sponsor di fornitura gratuita del farmaco.

Il C.E. provvederà all’autorizzazione dopo aver analizzato le prove di efficacia acquisite, anche se ancora parziali, in ragione della mancanza di alternative terapeutiche e dell'urgenza;

j) il protocollo va notificato contestualmente anche al Ministero della Salute (Direzione generale valutazione medicinali e farmacovigilanza), che può esprimere un giudizio sospensivo della procedura o dell’uso del farmaco;

k) a seguito della richiesta, la ditta produttrice può fornire gratuitamente alla struttura richiedente il medicinale che, appena disponibile, previa approvazione del C.E. e comunicazione al Ministero della Salute, potrà essere erogato dalla Farmacia ospedaliera di riferimento. Per l’eventuale ingresso del farmaco presso gli uffici doganali preposti, dovrà essere presentata l’approvazione da parte del C.E. competente.

L’art. 4 precisa che i dati relativi all’impiego di un farmaco per “uso compassionevole” possono essere utilizzati solo ad integrazione, ma non possono sostituire la documentazione richiesta per la A.I.C. del farmaco stesso. Il legislatore si riserva, inoltre, nell’art. 4 la possibilità di sospendere o vietare l’ulteriore cessione e l’impiego di medicinali per “uso compassionevole”, in modo da impedirne un utilizzo improprio o pericoloso per la salute pubblica.
In assenza di studi clinici in corso (fase II o III), sempre che l’impiego del medicinale sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche, il medico, nella prescrizione di un farmaco al di fuori delle indicazioni, vie e modalità di somministrazione autorizzate, dovrà seguire le direttive della Legge 94/1998 e successive modifiche e/o integrazioni.
In definitiva il DM 8 maggio 2003 non deve essere considerato un riferimento normativo per consentire una sperimentazione clinica allargata, ma uno strumento per favorire l’accesso precoce (early access) a terapie farmacologiche sperimentali in assenza di valide alternative terapeutiche.

REGOLAMENTO (CE) DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO DEL 31 MARZO 2004 N. 726
Definisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario ed istituisce l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA).
L’art. 83, che conferisce agli Stati membri il diritto di rendere alcune categorie di farmaci utilizzabili per uso compassionevole, al punto 1 così afferma:
“1. In deroga all’art. 6 della direttiva 2001/83/CE, gli Stati membri possono mettere a disposizione, per uso compassionevole, un medicinale per uso umano appartenente alle categorie di cui all’articolo 3, paragrafi 1 (°) e 2 (°°) del presente regolamento.
2. Ai fini del presente articolo, per uso “compassionevole” si intende la messa a disposizione, per motivi umanitari, di un medicinale appartenente alle categorie di cui all’art. 3, paragrafi 1 e 2, ad un gruppo di pazienti affetti da una malattia cronica o gravemente invalidante o la cui malattia è considerata potenzialmente letale e che non possono essere curati in modo soddisfacente con un medicinale non autorizzato. Il medicinale in questione deve essere oggetto di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio a norma dell’articolo 6 del presente Regolamento o essere sottoposto a sperimentazione clinica.
3. Qualora uno Stato membro si avvalga della possibilità prevista dal paragrafo 1 lo notifica all’Agenzia.
4. Qualora sia previsto l’uso “compassionevole”, il CHMP (Committee for Human Medicinal Products), sentita l’azienda produttrice o il richiedente, può adottare pareri sulle condizioni di impiego, di distribuzione e sui pazienti destinatari. I pareri sono soggetti a revisione periodica.
5. Gli Stati membri tengono conto di qualsiasi parere disponibile.
6. L’Agenzia redige un elenco aggiornato dei pareri adottati ai sensi del paragrafo 4, che è pubblicato sul suo sito web. L’articolo 24, paragrafo 1 (*), e l’articolo 25 (**) si applicano mutatis mutandis.
7. I pareri di cui al paragrafo 4 non pregiudicano la responsabilità civile o penale del fabbricante o del richiedente l’autorizzazione all’immissione in commercio.
8. Ove sia stato istituito un programma per l’uso “compassionevole”, il richiedente assicura che i pazienti che vi prendono parte abbiano accesso al nuovo medicinale anche durante il periodo che intercorre tra l’autorizzazione e l’immissione in commercio.
9. Il presente articolo si applica senza pregiudizio della Direttiva 2001/20/CE e dell’articolo 5 della Direttiva 2001/83/CE.

(°) Art. 3, paragrafo 1 del regolamento (CE) del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004 n. 726
Nessun medicinale contemplato nell’allegato può essere immesso in commercio nella Comunità senza un’autorizzazione rilasciata dalla Comunità secondo il disposto del presente regolamento.

(°°) Art. 3, paragrafo 2 del Regolamento (CE) del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004 n. 726
Qualsiasi medicinale non contemplato nell’allegato può essere oggetto di autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dalla Comunità secondo il disposto del presente regolamento qualora:

a) il medicinale contenga una nuova sostanza attiva che alla data del’entrata in vigore del presente regolamento non era autorizzata nella Comunità; oppure
b) il richiedente dimostri che tale medicinale costituisce un’innovazione significativa sul piano terapeutico, scientifico o tecnico o che il rilascio di un’autorizzazione secondo il presente regolamento è nell’interesse dei pazienti o della sanità animale a livello comunitario.

(°) Art. 24, paragrafo 1 del Regolamento (CE) del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004 n. 726
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale per uso umano che venga a conoscenza attraverso il personale sanitario di presunti effetti collaterali negativi gravi verificatisi nella Comunità e riguardanti un medicinale autorizzato secondo il presente regolamento, provvede affinchè tale informazione sia registrata e comunicata rapidamente agli Stati membri sul cui territorio si sono verificati tali effetti, e in ogni caso non oltre 15 giorni dal suo ricevimento.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio registra tutti gli altri presunti effetti collaterali negativi gravi che si verificano nella Comunità, secondo la guida di cui all’art. 26 (***), di cui si può ragionevolmente presumere che venga a conoscenza e li notifica rapidamente alla competente autorità degli Stati membri sul cui territorio tali effetti si sono prodotti e all’agenzia, non oltre 15 giorni dal ricevimento dell’informazione.

(**) Art. 25 del Regolamento (CE) del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004 n. 726
Gli Stati membri assicurano che tutti i casi di effetti collaterali gravi verificatisi nel loro territorio, in relazione a un medicinale per uso umano autorizzato ai sensi del presente regolamento e loro segnalati, siano registrati e comunicati all’agenzia e al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio rapidamente, e comunque, in ogni caso non oltre 15 giorni dal ricevimento dell’informazione.
L’agenzia trasmette l’informazione ai sistemi nazionali di farmacovigilanza istituiti a nome dell’articolo 102 della direttiva 2001/83/CE.

(***) Art. 26 del Regolamento (CE) del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004 n. 726
La Commissione in consultazione con l’agenzia, gli Stati membri e le parti interessate elabora una guida per raccogliere, verificare e presentare relazioni sugli effetti collaterali negativi. La guida contiene in particolare, per gli operatori sanitari, raccomandazioni concernenti la trasmissione delle informazioni sugli effetti collaterali verificatisi.

LINEA GUIDA DELL’EMA (Londra, 19 luglio 2007)
Fornisce la base legale all’EMA per emettere un “giudizio” sull’uso “compassionevole” di un farmaco, ancora da sperimentare o in corso di sperimentazione, che riguarda le condizioni d’uso (indicazioni, posologia, modalità di somministrazione e uso corretto), condizioni per la distribuzione (se sottoposto a prescrizioni mediche speciali o restrittive) e i pazienti-target. L’implementazione all’uso “compassionevole” di un farmaco resta competenza di uno Stato membro.
L’art. 83 del Regolamento (CE) 726/2004 è complementare alla legislazione nazionale e prevede un’opzione per gli Stati membri che desiderano ricevere un parere da parte del CHMP (Committee for Human Medicinal Products) riguardo l’uso “compassionevole” di uno specifico prodotto medicinale che ricade nelle finalità del suddetto art. 83. La Linea Guida ribadisce che gli obiettivi dell’articolo 83 sono:

• facilitare e migliorare l’accesso dei pazienti nell’Unione Europea ai programmi di uso “compassionevole”;
• favorire un approccio comune riguardo le condizioni di uso, le condizioni per la distribuzione e i pazienti selezionati per un “uso compassionevole” di nuovi prodotti medicinali non autorizzati;
• incrementare la trasparenza tra gli Stati membri riguardo la disponibilità di programmi di trattamento “compassionevole”.

Vengono fissati alcuni punti fondamentali.

Eleggibilità
La Linea Guida definisce eleggibili per programmi di uso compassionevole i pazienti affetti da “malattia cronica o gravemente debilitante o malattie che pongono il paziente in pericolo di vita, che non possono essere trattati in modo soddisfacente con prodotti medicinali già autorizzati” nell’Unione Europea.
Il programma di “uso compassionevole” di cui all’art. 83 del Regolamento (CE) n. 726/2004 è riferito a un “gruppo di pazienti” e non al singolo paziente (named patient basis).
Il prodotto medicinale eleggibile deve essere oggetto di procedura di autorizzazione centralizzata, in accordo con l’art. 6 del Regolamento (CE) n. 726/2004, o deve trattarsi di prodotto medicinale per il quale sono in corso studi clinici nell’Unione Europea e/o in altri paesi extra-europei.
Il prodotto medicinale eleggibile deve essere utilizzato secondo le procedure d’uso (impiegate negli studi clinici e/o negli studi registrativi in corso o già completati) e per pazienti “target” omologabili con quelli riportati negli studi clinici.

Grado di evidenza sperimentale
Nel valutare se un farmaco può essere reso disponibile per uso compassionevole, l’EMA valuta l’esistenza in letteratura di dati promettenti osservati in studi clinici. I dati scientifici presentati o disponibili dovrebbero permettere, nell’ambito di programmi per “uso compassionevole”, una valutazione delle condizioni d’uso del medicinale e della popolazione “target”. In termini di efficacia, la candidatura per “uso compassionevole” di un farmaco si può basare su studi randomizzati di fase III completati (ad esempio in caso di valutazione parallela per uso compassionevole e per autorizzazione ai fini di marketing). In ogni caso considerazioni affidabili possono basarsi su dati iniziali promettenti osservati in studi esplorativi (ad es. studi non controllati di fase II). In merito alla sicurezza, va incoraggiata l’acquisizione di tutti i dati disponibili, la qual cosa può contribuire a una precisa definizione delle condizioni d’uso del prodotto medicinale nell’ambito del parere espresso dal CHMP.

Formalità di attivazione ed eventuale parere del CHMP (EMA) sull’uso compassionevole di un prodotto medicinale
Quando uno Stato membro ravvisa la necessità di rendere disponibile per uso “compassionevole” un prodotto medicinale, cosi come definito nei paragrafi 1 e 2 dell’Articolo 83, l’Autorità Competente dello Stato membro deve notificare l’EMA in merito alla procedura legislativa in corso e può richiedere un parere al CHMP sull’uso “compassionevole” di quel prodotto medicinale.
Per i medicinali che appartengono alle categorie di cui all’Articolo 3 paragrafo 2 del regolamento (CE) n. 726/2004 (contenenti nuove sostanze attive che rappresentano un’innovazione significativa sul piano terapeutico, scientifico o tecnico), il cosiddetto “scopo opzionale”, si procederà alla notifica all’EMA solo quando l’eleggibilità alla Procedura Centralizzata di autorizzazione sia già stata confermata dal CHMP.
Quando gli Stati membri notificano l’EMA, essi possono già aver raccolto e valutato dati clinici in merito a specifici programmi di uso “compassionevole”. In altri casi, essi possono notificare l’EMA e richiedere un parere al CHMP, senza aver ancora raccolto o valutato i dati clinici disponibili.
L’EMA (CHMP) può esprimere un giudizio in merito al trattamento “compassionevole” quando richiesto da uno Stato membro o se due Stati membri abbiano notificato all’EMA l’avvio di programmi di trattamento “compassionevole” per lo stesso prodotto medicinale.
Se ritiene necessario esprimere un parere, il CHMP dovrebbe utilizzare ogni dato rilevante fornito dagli Stati membri o disponibile nella letteratura ufficiale e ogni valutazione esistente da parte di Stati membri sulla qualità, sicurezza ed efficacia del prodotto medicinale; la completezza del parere espresso dipenderà dal grado di avanzamento delle conoscenze in merito al farmaco in oggetto. Il CHMP può richiedere all’industria farmaceutica ulteriori dati eventualmente disponibili.
Le industrie farmaceutiche non dovrebbero contattare direttamente l’EMA per richiedere un’opinione del CHMP. In ogni caso esse possono, di propria iniziativa, informare l’EMA in merito all’applicazione di programmi di uso “compassionevole” di un farmaco in uno Stato membro o di procedure in corso per autorizzare tale uso a livello nazionale. L’EMA può poi contattare i singoli Stati membri a scopo unicamente informativo.
Quando il CHMP ravvisa che c’è la necessità di esprimere un proprio parere sull’uso compassionevole di un prodotto medicinale, l’EMA provvederà a informare l’azienda farmaceutica di tale procedimento.
Oltre a quanto previsto, il CHMP può, comunque, adottare un parere sulle condizioni d’uso, le condizioni per la distribuzione e i pazienti “target” per uso “compassionevole” per una data indicazione terapeutica. Le opinioni del CHMP non sono vincolanti per gli Stati membri; in ogni caso, gli Stati membri dovrebbero tener conto di ogni parere disponibile. I pareri adottati dal CHMP sono applicabili a ogni successiva notifica da parte di altri Stati membri concernenti lo stesso programma di trattamento.
L’esistenza di un’autorizzazione comunitaria per un prodotto medicinale non deve vincolare i singoli Stati membri nel promulgare disposizioni legislative nazionali riguardanti l’uso ”compassionevole” di tale farmaco.

Uso “compassionevole” e studi clinici
L’art. 83 del Regolamento (CE) N. 726/2004 stabilisce che da un punto di vista metodologico, gli studi clinici sono l’unico mezzo per ottenere dati affidabili di efficacia e sicurezza di un farmaco. Sebbene dati sulla sicurezza possano essere raccolti nel corso di trattamenti “di tipo compassionevole”, tali programmi non devono rimpiazzare gli studi clinici organizzati con finalità di ricerca. Inoltre l’uso compassionevole non dovrebbe rallentare l’implementazione e la continuazione di studi clinici mirati a ottenere informazioni essenziali relative al rapporto rischio-beneficio del medicinale testato.
I pazienti candidati all’uso “compassionevole” di un farmaco dovrebbero essere sempre sottoposti a valutazione preliminare per l’eventuale inserimento in uno studio clinico, prima che venga loro offerta la possibilità di accedere a trattamenti “di tipo compassionevole”.

Uso “compassionevole” versus uso off-label
La Linea Guida non si riferisce a farmaci autorizzati per un’indicazione diversa da quella per la quale si intende utilizzare il farmaco.

Farmacovigilanza
In accordo con l’art. 83 paragrafo 6 del Regolamento (CE) n. 726/2004, le disposizioni sulla farmacovigilanza e le responsabilità, definite nell’art. 24 e 25 del Regolamento, relative ai prodotti medicinali autorizzati centralmente, di cui all’art. 3 paragrafi 1 e 2, sono applicate ai prodotti medicinali per i quali è stato espresso un parere su modalità d’uso compassionevole.

Aggiornamento del parere del CHMP
Le disposizioni normative impongono all’EMA di aggiornare con regolarità i pareri del CHMP sull’uso “compassionevole” di  prodotti medicinali. L’aggiornamento può essere sollecitato da uno Stato membro con una propria richiesta o formulato, quando considerato appropriato, dal CHMP sulla base di nuovi dati disponibili in letteratura o forniti dagli Stati membri o dalle industrie farmaceutiche.
Il CHMP potrà coordinare più richieste da parte di Stati membri, se appropriate, al fine di evitare di dover esprimere un numero eccessivo di pareri aggiornati.

Dal parere del CHMP per uso “compassionevole” al parere per l’Autorizzazione al marketing
Una volta che un prodotto medicinale, per il quale è stato espresso un parere del CHMP sull’uso “compassionevole”, ha ricevuto un parere da parte della stessa Commissione per l’autorizzazione al marketing, il parere per uso uso compassionevole può essere aggiornato, tenendo in considerazione il successivo parere espresso, laddove appropriato (ad. esempio per raccomandazioni riguardanti la sicurezza). Una volta che un prodotto medicinale è stato autorizzato, gli aggiornamenti sull’uso “compassionevole” non sono più richiesti e viene fatto riferimento alla rilevante mole di informazioni pubblicate al riguardo sul sito web dell’EMA.
Quando un programma per uso “compassionevole” è stato avviato in uno Stato membro, l’industria farmaceutica dovrà assicurare che i pazienti che prendono parte al programma abbiano accesso al prodotto medicinale durante il periodo compreso tra la concessione dell’autorizzazione centralizzata al marketing e la sua disponibilità sul mercato.
A seguito del parere del CHMP sull’uso “compassionevole” di un prodotto medicinale, l’industria farmaceutica può fornire ulteriori informazioni o richiedere udienza al CHMP per fornire novità in merito o esprimere disaccordo con le considerazioni contenute nel parere del CHMP.

Trasparenza
L’EMA è responsabile dell’archiviazione e dell’aggiornamento dei pareri adottati all’interno di un pubblico registro, disponibile sul sito web dell’Agenzia che contiene i nomi dei prodotti medicinali per uso “compassionevole”, le sostanze attive, i dosaggi, le forme farmaceutiche, le condizioni d’uso, le condizioni per la distribuzione, la popolazione “target”, il nominativo e i recapiti delle aziende produttrici, la data (e un breve sommario per i medicinali di particolare rilevanza) del parere CHMP sull’uso “compassionevole” e dell’eventuale autorizzazione centralizzata al marketing (integrata, in alcuni casi, da rilevante documentazione pubblicata sul sito web EMA).

Tassa per i diritti per ”uso compassionevole” di un medicinale
Esiste un corrispettivo economico (scientific service fee) da versare all’EMA, laddove venga richiesto un parere del CHMP, sull’uso “compassionevole” di un medicinale, corrispettivo che può essere dedotto dalla quota successivamente dovuta per la procedura di autorizzazione centralizzata dello stesso medicinale, quando richiesta dalla stessa industria produttrice.
Le industrie produttrici che rientrano, secondo l’EMA, nella fascia piccola e media (SME: small and medium enterprise), possono godere di una riduzione del 90% nel pagamento della scientific service fee, sulla base del Regolamento della Commissione (EC) No 2049/2005.

LEGGE DI FINANZA 2007 (art. 1, comma 796, lettera Z), pubblicata in GU del 27 dicembre 2006
Prescrive che l’uso di terapie farmacologiche con modalità o indicazioni diverse da quelle autorizzate a carico del SSN è consentito solo nell’ambito di sperimentazioni cliniche, mentre è viceversa vietato nelle strutture sanitarie pubbliche se assume carattere diffuso e sistematico e si configura come alternativa terapeutica per pazienti affetti da patologie per le quali risultino autorizzati farmaci ad hoc.

DECRETO 7 NOVEMBRE 2008, PUBBLICATO IN GU N. 80 DEL 6-4-2009
Modifica alcuni articoli del DM 8 maggio 2003.

• L’art. 1 comma 1 è così modificato: “un medicinale prodotto in stabilimento farmaceutico o importato secondo le modalità autorizzative e i requisiti previsti dall’art. 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, e dal Capo III del decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200, autorizzato ai sensi dell’art. 3 del decreto ministeriale 11 febbraio 1997 sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio italiano o in Paese estero, privo dell’autorizzazione di cui all’art. 8 del decreto legislativo del 29 maggio 1991, n. 178, può essere richiesto all’impresa produttrice per uso al di fuori della sperimentazione clinica quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi, o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita”.
• All’art. 4, comma 3, in fine, sono aggiunte le parole “e tale importazione dovrà essere effettuata secondo le modalità, ove applicabili, di cui al decreto ministeriale 11 febbraio 1997”.
• All’art. 4, comma 5, le parole “di cui all’art. 5” sono sostituite con le parole “di cui all’art 2”.

LEGGE DI FINANZA 2008 emanata in data 24-12-2007 (pubblicata in GU n. 300 del 28-12-2007)
L’art. 2, comma 348, regolamenta ulteriormente l’ambito di prescrizione di farmaci per indicazioni non autorizzate. La normativa prevede che in nessun caso il medico curante può prescrivere, per il trattamento di una determinata patologia, un medicinale industriale per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata. Tale divieto si estende non solo per le prescrizioni da effettuarsi a carico del SSN, ma anche nel caso in cui il farmaco venga prescritto a pagamento, a meno che non siano disponibili dati favorevoli di sperimentazione clinica almeno di fase II. In quest’ultimo caso, ai sensi della legge 94/1998, il farmaco può essere prescritto a carico dell’assistito previo ottenimento del consenso informato dello stesso. Prima era sufficiente la sussistenza di dati appropriati, condivisi, tangibili della letteratura.

CONSIDERAZIONI FINALI
A conclusione di questo “approfondimento normativo” va ribadito che l’uso “compassionevole” di un farmaco rappresenta una modalità di prescrizione che ha consentito e consente a molti pazienti di accedere a trattamenti, senza i quali essi non avrebbero alternative terapeutiche per patologie croniche gravi, debilitanti e a prognosi infausta.
Tuttavia restano da migliorare alcuni aspetti che rendono difficile l’accesso a tali trattamenti.

1. Il primo punto è la mancanza di un sistema formale di divulgazione delle sperimentazioni cliniche; da qui la difficoltà da parte dei medici, e dei pazienti, a raccogliere informazioni circa farmaci già in fase di sperimentazione o che stanno per entrare in uno studio, che riguardino il singolo caso clinico. Questo perché in Europa non c’è alcun obbligo legale per le ditte farmaceutiche di rendere pubbliche queste informazioni e perché l’Europa non ha un equivalente del registro americano delle sperimentazioni cliniche, accessibile pubblicamente (www.clinicaltrials.gov).
2. In secondo luogo, si registrano spesso difficoltà da parte degli enti demandati alla regolamentazione e dei Comitati Etici a dare il via libera all’uso “compassionevole” di un farmaco, quando ritengono di essere in possesso di pochi elementi per valutare se un trattamento sia di beneficio o dannoso per il paziente.
3. Altro ostacolo è rappresentato, a volte, dalle perplessità da parte della ditta produttrice a fornire il farmaco, nel timore che la modalità di prescrizione “compassionevole” possa “sottrarre” pazienti agli studi clinici, rallentando così la commercializzazione del farmaco o temendo, a volte a ragione, che possano essere utilizzati composti non ancora ben valutati per un uso al di fuori di una sperimentazione clinica monitorata e controllata da strutture preposte.

In definitiva c’è ancora molto da compiere a livello normativo e organizzativo per rendere questo tipo di trattamento una scelta valida e, per quanto possibile, sicura nel trattamento di quel gruppo di pazienti che, come già detto, rientra nei soggetti “vulnerabili” secondo la Good Clinical Practice.

BIBLIOGRAFIA

1. Decreto Ministero della Sanità del 15 luglio 1997: Linee guida per la buona pratica clinica (CPMP/ICH/135/95). Gazzetta Ufficiale serie generale n. 191 del 18 agosto 1997 - Suppl. Ordinario n.162 - allegato 1.
2. Legge 8 aprile 1998. Gazzetta Ufficiale serie generale n. 86 del 14 aprile 1998.
3. DM 18 maggio n. 279. Gazzetta Ufficiale serie generale n. 160 del 12 luglio 2001 - Suppl. Ordinario n. 180/L.
4. Decreto Ministero della Salute 8 maggio 2003. Gazzetta Ufficiale serie generale n. 173 del 28 luglio 2003.
5. Regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali. Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea L 136 del 30/4/2004.
6. Guideline on compassionate use of medicinal products, pursuant to article 83 of Regulation (EC) No 726/2004. Doc. Ref: EMEA/27170/2006.
7. Legge di Finanza 2007 (L. n. 296/2006). Gazzetta Ufficiale del 27 dicembre 2006 n. 299 - Suppl. Ordinario n. 244.
8. Decreto 7 novembre 2008. Gazzetta Ufficiale serie generale n. 80 del 6 aprile 2009.
9. Legge di Finanza 2008 (L. n. 244/2007). Gazzetta Ufficiale n. 300 del 28 dicembre 2007 - Suppl. Ordinario n. 285/L.
10. “Off label e uso compassionevole: quali differenze?”. Corso residenziale di aggiornamento a cura della sezione regionale della S.I.F.O. Sardegna: Cagliari 10 maggio 2013.

Dopaminergici

Analoghi della somatostatina:

• octreotide e lanreotide
• pasireotide

Antagonisti del recettore del GH

Temozolomide

Osilodrostat

GH

Dispositivi per la somministrazione di GH

Desmopressina

Vaptani

Farmaci utilizzati nella terapia dell’ipotiroidismo

Farmaci utilizzati nella terapia dell'ipertiroidismo

Sali di calcio

Sali di magnesio

Vitamina D

PTH

Cinacalcet

Paracalcitolo

Chelanti del fosforo

Sali di calcio

Vitamina D

Bisfosfonati

Denosumab

Teriparatide

SERM

Ranelato di Stronzio

Burosumab

Glucocorticoidi

Mineralcorticoidi

Chetoconazolo

Metirapone

Mifepristone

Mitotane

Anti-aldosteronici

Chiara Sabbadin
Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova

Meccanismo d’azione

Osilodrostat è un potente inibitore della sintesi del cortisolo che agisce sulla 11β-idrossilasi surrenalica, con conseguente accumulo di precursori, tra cui l’11-deossicortisolo. Il calo della concentrazione plasmatica di cortisolo stimola di riflesso la secrezione di ACTH, che accelera la biosintesi di steroidi, inclusa quella di androgeni.

Farmaco-cinetica
Rapido assorbimento per os (picco plasmatico a 1 ora), l’emivita stimata è di 4 ore e lo stato stazionario sembra raggiunto entro il secondo giorno di trattamento.
L’eliminazione è principalmente per metabolismo epatico, con contributo di vari citocromi e della glucuronidazione; il principale prodotto metabolico ha emivita più lunga di osilodrostat, contribuendo all’accumulo nell’assunzione BID.
In caso di insufficienza renale, non è necessario aggiustamento della dose.
In caso di insufficienza epatica:

• con compromissione lieve (Child-Pugh A): nessun aggiustamento dose;
• compromissione moderata (Child-Pugh-B): riduzione dose iniziale (1 mg x 2/die);
• compromissione epatica severa (Child-Pugh-C): 1 mg/die preferibilmente alla sera.

Indicazioni
In Italia negli adulti per il trattamento della CS endogena.

Contro-indicazioni
Insufficienza corticosurrenalica primaria
Non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Commercializzato in compresse rivestite con film da 1, 5 o 10 mg, in confezioni da 60 compresse (Isturisa®).
Il farmaco va assunto per via orale, solitamente con dose iniziale di due compresse da 1 mg x due volte al giorno (ogni 12 ore circa); in pazienti di origine asiatica è possibile partire con dosi inferiori (1 mg x 2/die).
In base alla risposta al trattamento (cortisolo libero urinario e cortisolo sierico/plasmatico), la dose potrà essere aumentata gradualmente (con piccoli incrementi di dose di 1 o 2 mg ad intervalli non < 1-2 settimane) fino alla dose massima raccomandata di 30 mg x 2 volte/die, con dose di mantenimento usuale tra 2 e 7 mg x 2 volte/die.
In caso di segni/sintomi suggestivi di iposurrenalismo, può essere valutata la temporanea sospensione/riduzione della dose o instaurata parallelamente una terapia glucocorticoide a scopo sostitutivo (“block and replace”).

Effetti collaterali
Insufficienza surrenalica: fondamentale riconoscerne i segni e i sintomi (debolezza, astenia, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperkaliemia, iponatremia, ipoglicemia), in modo da ridurre o sospendere temporaneamente la terapia e/o introdurre una terapia steroidea sostitutiva.
Capogiri, cefalea, ipotensione, astenia.
Vomito, nausea, diarrea, dolori addominali.
Acne, irsutismo.

Avvertenze per l’utilizzo

• Osilodrostat può causare un allungamento del QTc, per cui si raccomanda di eseguire un ECG prima dell’inizio del trattamento, entro una settimana dall’inizio del trattamento e, successivamente, come clinicamente indicato. Cautela in caso di condizioni concomitanti che predispongano all’aumento del QTc.
• Ipokaliemia, ipocalcemia e ipomagnesiemia vanno corrette pre-terapia; opportuno il monitoraggio periodico degli elettroliti.
• Alcuni pazienti con malattia di Cushing hanno presentato progressione del tumore corticotropo in corso di terapia: se tale evenienza compare alla RM, va considerata la sospensione di osilodrostat.

Limitazioni prescrittive
Classe A. Ricetta ripetibile (RRL). Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti endocrinologi o internisti.

Per il diabete:

• Insuline
• Metformina
• Sulfaniluree
• Glinidi
• Glitazonici
• Analoghi GLP-1
• Inibitori DPP-IV
• Inibitori dell'assorbimento intestinale
• Inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2

Per l'obesità:

• Orlistat
• Liraglutide
• Naltrexone/bupropione
• Semaglutide

Per le dislipidemia:

• Statine
• Resine sequestranti gli acidi biliari
• Ezetimibe
• Lomitapide
• Anticorpi anti-PCSK9
• Fibrati
• Acidi grassi omega-3
• Volanesorsen
• Inclisiran

Per le ipoglicemie:

• Diazossido
• Glucagone

Estrogeni

Progestinici

Estro-progestinici

Anti-androgeni

Androgeni

Gonadotropine

Clomifene e anti-estrogeni

GnRH-agonisti

Inibitori aromatasi

PDE5-inibitori

Alprostadil

Dapoxetina

Insuline

Metformina

Sulfaniluree

Glinidi

Glitazonici

Analoghi GLP-1

Inibitori DPP-IV

Inibitori dell'assorbimento intestinale

Inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2