Forma familiare

Marco Capezzone
UOSD Endocrinologia, Ospedale Misericordia di Grosseto, USL Toscana sud-est Grosseto

(aggiornato al 30/6/2025)

 

INTRODUZIONE
I tumori maligni della tiroide comprendono carcinomi derivati dalle cellule follicolari (carcinoma papillare, carcinoma follicolare e carcinoma anaplastico) e dalle cellule para-folllicolari (carcinoma midollare). Forme più rare sono i linfomi primitivi della tiroide e i sarcomi. La tiroide inoltre può essere sede di metastasi da parte di neoplasie maligne di altri organi (mammella, rene, colon, melanoma).
Questo capitolo è dedicato alla gestione clinica dei tumori differenziati tiroidei (DTC). Per specifici approfondimenti si rimanda ai capitoli su manifestazioni cliniche, chirurgia, terapia radiometabolica, radioterapia esterna, follow-up.
Benché vi siano alcune differenze rilevanti nel comportamento biologico del carcinoma papillare (PTC) rispetto al follicolare (FTC, che compare in media in età più avanzata e si associa più frequentemente a metastasi a distanza), ai fini della pratica clinica la gestione dei DTC può essere trattata in comune (1), perchè la prognosi è simile se valutata per stadio (2,3).
L’incidenza dei DTC ha mostrato negli ultimi trent’anni un incremento superiore a quello di altre neoplasie (4,5). L’aumento è in parte conseguenza delle migliorate capacità diagnostiche per la diffusione dell’ecografia (US) e dell’agoaspirato della tiroide (FNA) (fenomeno della sovra-diagnosi) (6). Tuttavia, l’aumentata incidenza dei DTC riguarda non solo i microPTC, ma anche tumori di maggiori dimensioni e pertanto le cause sono multi-fattoriali (7). A fronte della più elevata frequenza dei DTC, la mortalità tumore-specifica è rimasta invariata nel tempo, confermando l’importanza della diagnosi precoce e della gestione terapeutica integrata.

 

1. TERAPIA CHIRURGICA
La chirurgia è la principale modalità terapeutica per i DTC. L’intervento chirurgico dovrebbe essere eseguito da chirurghi con esperienza nella chirurgia della tiroide, per minimizzare il rischio di ipoparatiroidismo e di lesioni a carico dei nervi ricorrenti. Sono disponibili opzioni terapeutiche diverse, in rapporto a tipo istologico, età, estensione della malattia e alla preferenza e condizioni generali del paziente (1).
La scelta dell’approccio chirurgico deve essere sempre preceduta dall’attenta stadiazione pre-operatoria, basata principalmente sulla valutazione US dei linfonodi latero-cervicali e del comparto centrale, al fine di pianificare la corretta procedura chirurgica. L’US del collo può arrivare a identificare linfonodi patologici in circa il 20-30% dei pazienti (8). Per confermare il sospetto di malignità, nei linfonodi di diametro > 10 mm dovrebbe essere eseguito FNA eco-guidato con dosaggio della tireoglobulina (Tg) sull’eluato. In pazienti con malattia locale potenzialmente avanzata potrebbero essere richiesti altri metodi di diagnostica per immagini (RM, TC con contrasto, laringoscopia ed endoscopia), per definire in modo accurato l’estensione del coinvolgimento tracheale, esofageo, laringeo o vascolare (9). Nei casi localmente avanzati, la TC del collo-mediastino con MdC permette di valutare in fase pre-operatoria il coinvolgimento delle catene linfonodali e pianificare il trattamento chirurgico ottimale. In questi casi il beneficio di un’accurata pianificazione chirurgica supera il ritardo temporale della somministrazione del radioiodio necessario dopo l’utilizzo del MdC iodato.
In assenza di studi prospettici, le conclusioni riguardo l’approccio chirurgico ottimale sono basate su analisi retrospettive e su opinioni degli esperti. Nei pazienti con PTC o FTC sono indicate queste procedure.

 

Assenza di estensione extra-tiroidea, assenza di metastasi linfonodali o a distanza:

• tumori unilaterali ≤ 1 cm: l’approccio preferito è la lobectomia, salvo che non ci siano chiare indicazioni a rimuovere anche il lobo contro-laterale (ad esempio cancro controlaterale clinicamente evidente, storia pregressa di irradiazione nella regione testa-collo, forte familiarità per carcinoma tiroideo). In casi selezionati in alternativa all’intervento chirurgico può essere proposta la sorveglianza attiva (10);
• tumori di 1-4 cm: la procedura chirurgica iniziale può essere sia la tiroidectomia totale che la lobectomia. La tiroidectomia totale dovrebbe essere scelta in base a preferenza del paziente, presenza di anomalie ecografiche nel lobo controlaterale (noduli, tiroiditi, linfoadenopatie aspecifiche, che potrebbero rendere difficoltoso il follow-up) o al potenziale beneficio del radio-iodio sia come terapia adiuvante sia per facilitare il follow-up (11,12);
• tumori > 4 cm: è infrequente il riscontro di un PTC > 4 cm senza coinvolgimento linfonodale o estensione extra-tiroidea. Pertanto, la maggioranza di questi pazienti viene sottoposta a tiroidectomia totale, anche se in pazienti attentamente selezionati a basso rischio potrebbe essere presa in considerazione la lobectomia (1).

In pazienti selezionati in modo appropriato la lobectomia, con o senza istmectomia, è un’alternativa accettabile alla tiroidectomia totale, per l’evidenza di dati che riportano bassa mortalità, bassi tassi di recidiva e minore tasso di complicanze chirurgiche. Nei pazienti con tumore intra-tiroideo studi retrospettivi e meta-analisi hanno mostrato tassi di sopravvivenza simili tra i pazienti sottoposti a tiroidectomia totale e a lobectomia (13,14). Sebbene nei pazienti trattati con lobectomia tiroidea il rischio di recidiva loco-regionale sia leggermente aumentato, queste recidive possono essere trattate chirurgicamente in maniera efficace al momento del riscontro.

 

Presenza di estensione extra-tiroidea e/o metastasi (linfonodali e/o a distanza) in tumori di ogni diametro: questi pazienti devono essere sottoposti a tiroidectomia totale.

 

Storia di pregressa irradiazione sul collo e sulla testa in tumori di ogni diametro: dato l’elevato rischio di recidiva tumorale che questi pazienti presentano con interventi chirurgici meno estesi, deve sempre essere eseguita tiroidectomia totale (1).

 

MicroPTC multi-focale:

• se foci < 5 mm la lobectomia con istmectomia è una procedura appropriata;
• se foci > 5 mm, soprattutto se con diametro di 8-9 mm di, è preferibile eseguire il completamento della tiroidectomia.

 

Le indicazioni per il completamento della tiroidectomia includono:

• carcinoma tiroideo poco differenziato;
• invasione linfatica o invasione vascolare;
• malattia multi-focale con foci > 10 mm.

 

Dissezione linfonodale:

• del compartimento centrale del collo (livello VI):
  • deve essere eseguita quando vi è evidenza di impegno linfonodale alla stadiazione pre-operatoria o all’esplorazione intra-operatoria;
  • è controversa in assenza di metastasi evidenziabili (dissezione profilattica). Consente una stadiazione isto-patologica più completa, definendo il pN e orientando più precisamente verso l’opportunità di un trattamento ablativo con radio-iodio. Tuttavia non si associa a riduzione significativa della mortalità a lungo termine, mentre è seguita da incremento delle complicanze permanenti (ipoparatiroidismo e danno del nervo laringeo ricorrente). Dovrebbe essere presa in considerazione solo nei DTC di ampie dimensioni (> 4 cm) o con estensione extra-capsulare, caratteristiche associate con elevata frequenza a metastasi linfonodali (15). Deve comunque essere eseguita in ambienti chirurgici con specifica competenza e alto volume di interventi di tiroidectomia;
• latero-cervicale: deve essere eseguita in presenza di metastasi linfonodali ecograficamente o clinicamente accertate. La dissezione deve essere funzionale (risparmiando l’integrità di muscoli, fibre nervose e vasi del collo) ed estesa ai compartimenti II, III, IV e V del collo (16,17).

L’impiego dell’ecografia intra-operatoria o della chirurgia radio-guidata potrebbe essere utile in caso di re-intervento per recidiva linfonodale o nel letto tiroideo in pazienti già sottoposti a precedente linfoadenectomia, per ridurre i tempi operatori e minimizzare il rischio di complicanze.

 

Approccio chirurgico più aggressivo: deve essere impiegato nei tumori avanzati della tiroide che coinvolgono i muscoli e le strutture vitali del collo. L’intervento deve consentire il miglioramento dell’aspettativa e/o della qualità di vita e non deve essere causa di alterazioni anatomiche o funzionali invalidanti. In queste circostanze è necessaria un’accurata stadiazione pre-operatoria da condurre con TC o RM del collo e torace con MdC, studio endoscopico delle vie aeree e digestive superiori, e, ove possibile, PET-TC con ¹⁸F-fluorodeossiglucosio (18,19).

 

2. STADIAZIONE
La stadiazione post-operatoria dei pazienti con DTC riveste un ruolo fondamentale per la gestione nel tempo della malattia. Dopo l’intervento chirurgico, deve essere valutata l’assenza o la presenza di malattia persistente e il rischio di recidiva, per individuare la necessità di trattamento terapeutico aggiuntivo, in particolare la terapia ablativa con radioiodio. Sebbene la stratificazione iniziale del rischio possa essere utilizzata per guidare le decisioni iniziali sulla strategia di follow-up diagnostica e terapeutica, è importante ricordare che le stime iniziali del rischio potrebbero cambiare man mano che vengono accumulati nuovi dati durante il follow-up (stratificazione dinamica del rischio) (1,20). Pertanto, nella pratica clinica è opportuno utilizzare tre sistemi di stadiazione, in grado di guidare la condotta clinica in fasi diverse.
Il rischio di mortalità tumore-specifico può essere definito sulla base dei dati isto-patologici disponibili dopo l’intervento chirurgico (tabella 1). Il sistema di stadiazione più diffuso e accettato è il TNM, adottato dalla UICC e dall’AJCC (21). Si distinguono 4 stadi, caratterizzati da un rischio crescente di mortalità, sulla base di età, dimensioni del tumore, estensione locale di malattia e presenza di metastasi a distanza (tabella 2). La predittività del TNM è soddisfacente nel definire la mortalità ma, essendo basata sui soli dati anatomo-patologici, è meno precisa nel definire il rischio di recidiva o persistenza di malattia.

 

Tabella 1 Stadiazione TNM per il tumore della tiroide (papillare, follicolare, scarsamente differenziato, a cellule di Hürthle e anaplastico) (modificato da 21)
Categoria		Criteri
T (tumore primitivo)*	Tx	Il tumore primitivo non può essere valutato
	T0	Non evidenza di tumore primitivo
	T1	Tumore ≤ 2 cm, limitato alla tiroide
	T1a	Tumore ≤ 1 cm
	T1b	Tumore > 1 cm ma ≤ 2 cm
	T2	Tumore > 2 cm ma ≤ 4 cm, limitato alla tiroide
	T3	Tumore > 4 cm limitato alla tiroide, o con macroscopica estensione extra-tiroidea, con invasione solo dei muscoli anteriori del collo
	T3a	Tumore limitato alla tiroide
	T3b	Tumore di qualunque dimensione, con estensione extra-tiroidea macroscopica solo nei muscoli anteriori del collo (sterno-ioideo, sterno-tiroideo, omo-ioideo)
	T4	Tumore di qualsiasi dimensione, con invasione macroscopica extra-tiroidea
	T4a	L’estensione extra-tiroidea invade tessuto sotto-cutaneo, trachea, laringe, esofago, o nervo ricorrente
	T4b	L’estensione extra-tiroidea infiltra la fascia pre-vertebrale o l’arteria carotidea o i vasi mediastinici
N (linfonodi)**	Nx	Linfonodi regionali non valutabili
	N0	Assenza di metastasi ai linfonodi regionali
	N1	Presenza di metastasi ai linfonodi regionali
	N1a	Uni- o bilaterali ai linfonodi del VI o VII livello
	N1b	Ai linfonodi del collo omolaterali, bilaterali o controlaterali (livelli I, II, III, IV o V) o ai linfonodi retro-faringei
M (metastasi)	M0	Assenti metastasi a distanza
	M1	Presenti metastasi a distanza
*Tutte le categorie possono essere suddivise in: (S) tumore solitario (m) tumore multi-focale (il più grande determina la classificazione) **I linfonodi regionali sono il compartimento centrale laterale del collo e i linfonodi del mediastino superiore

 

 

Tabella 2 Raggruppamento in stadi (modificato da 21)
Stadio	T	N	M	T	N	M
	Età < 55 anni			Età ≥ 55 anni
I	Qualsiasi	Qualsiasi	M0	T1/T2	N0/Nx	M0
II	Qualsiasi	Qualsiasi	M1	T1/T2	N1	M0
				T3a/b	Qualsiasi	M0
III				T4a	Qualsiasi	M0
IVa				T4b	Qualsiasi	M0
IVb				Qualsiasi	Qualsiasi	M1

 

Il rischio di malattia persistente e/o di recidiva è meglio definito dal sistema di stadiazione clinico-patologica dell’American Thyroid Association (ATA). Questo sistema stratifica i pazienti principalmente sulla base delle caratteristiche clinico-patologiche. Il rischio di recidiva è dinamico, distinto in tre categorie (basso, intermedio e alto) (tabella 3) (1,20).

 

Tabella 3 Rischio iniziale di recidiva secondo American Thyroid Association (modificato da 1)
Basso	PTC con le seguenti caratteristiche: non metastasi locali e a distanza (M0); resezione completa del tumore (R0); nessuna invasione dei tessuti loco-regionali (T1/T2); istologia non aggressiva (non carcinoma a cellule alte, insulare, a cellule colonnari, a cellule di Hürthle, variante hobnail); non invasione vascolare; N0 o N1 con ≤ 5 metastasi (< 0.2 cm di diametro max); non captazione extra-tiroidea di 131I alla WBS post-ablazione; intra-tiroideo, variante follicolare capsulata; microPTC, intra-tiroideo, uni- o multi-focale (inclusi i casi con mutazione BRAF V600E). FTC intra-tiroideo ben differenziato, con invasione capsulare e invasione vascolare assente o minima (< 4 foci).
Intermedio	Tumore con invasione microscopica dei tessuti lassi peri-tiroidei. Tumore con istologia aggressiva (a cellule alte, insulare, a cellule colonnari, a cellule di Hürthle, carcinoma follicolare, variante hobnail). PTC con invasione vascolare. N1 clinico o riscontro istologico N1 con > 5 metastasi (< 3 cm di diametro max). MicroPTC multi-focale con estensione extra-tiroidea (inclusi i casi con mutazione BRAF V600E). Presenza di iodio-captazione nel collo alla scintigrafia post-dose di 131I.
Alto	Tumore con invasione macroscopica dei tessuti lassi peri-tiroidei. Resezione tumorale incompleta con residuo macroscopico. Presenza di metastasi a distanza. Tg post-operatoria suggestiva di metastasi a distanza. Riscontro istologico N1 con metastasi > 3 cm di diametro max. FTC con invasione vascolare massiva > 4 foci.

 

La stratificazione dinamica del rischio del Memorial-Sloan Kettering Cancer Center consente di modificare nel tempo il rischio di recidiva o decesso del paziente sulla base della risposta alla terapia nel corso del follow-up. La ri-stratificazione, condotta sulla base dei risultati dei primi due anni, permette di descrivere lo stato clinico in qualsiasi momento durante il follow-up. A ogni visita, i pazienti vengono classificati in base a uno dei seguenti risultati clinici (tabella 4):

• risposta eccellente: nessuna evidenza clinica, biochimica o strutturale di malattia;
• risposta incompleta biochimica: Tg aumentata o valori in aumento degli Ab anti-Tg, in assenza di malattia localizzabile;
• risposta strutturale incompleta: persistenza o recidiva loco-regionale o metastasi a distanza;
• risposta indeterminata: reperti non specifici biochimici o strutturali, che non possono con sicurezza essere classificati né benigni né maligni. Questo include pazienti con livelli di Ab anti-Tg stabili o in riduzione, senza sicura evidenza strutturale di malattia.

 

Tabella 4 Classificazione dinamica del rischio di recidiva o mortalità
Risposta	Intervento iniziale
	Tiroidectomia totale + ablazione con 131I	Tiroidectomia totale senza 131I	Lobectomia
Eccellente	Ab anti-Tg indosabili e imaging negativo.
	Tg non stimolata < 0.2 ng/mL o stimolata < 1 ng/mL.		Tg stabile non stimolata < 30 ng/mL.
Biochimica incompleta	Livelli di Ab anti-Tg in aumento e imaging negativo.
	Tg non stimolata > 1 ng/mL* o stimolata > 10 ng/mL*.	Tg non-stimolata > 5 ng/mL* o stimolata > 10 ng/mL* o livelli in aumento con livelli simili di TSH.	Tg non-stimolata > 30 ng/mL* o livelli in aumento con livelli simili di TSH.
Strutturale incompleta	Evidenza strutturale o funzionale di malattia, indipendentemente da Tg o Ab anti-Tg.
Indeterminata	Risultati non specifici negli studi di imaging, in assenza di malattia strutturale o funzionale, o livelli di Ab anti-Tg stabili o in riduzione.
	Debole captazione nel letto tiroideo al WBS.
	Tg non stimolata tra 0.2-1 ng/mL* o stimolata tra 1-10 ng/mL*.	Tg non stimolata tra 0.2-5 ng/mL* o stimolata tra 2-10 ng/mL*.
*in assenza di Ab anti-Tg interferenti

 

 

3. TERAPIA RADIOMETABOLICA
Il trattamento ablativo con ¹³¹I provoca, attraverso l’emissione di radiazioni β, la distruzione del tessuto tiroideo residuo e degli eventuali residui microscopici di malattia; consente inoltre di visualizzare la persistenza di malattia e le eventuali metastasi a distanza con la scintigrafia whole-body post-dose, completando la stadiazione della neoplasia, e rende il dosaggio della Tg sierica un marcatore di malattia sensibile e di semplice impiego per il follow-up.
È impiegata nel DTC come trattamento adiuvante dopo l’intervento di tiroidectomia totale, perché è in grado di ridurre significativamente il rischio di recidiva di malattia a 10 anni e di ridurre, in minor misura, la mortalità tumore-specifica.
Attualmente è riservata solo ai pazienti ad alto rischio e ad alcuni selezionati a rischio intermedio, perchè non sembra migliorare la prognosi nei pazienti con micro-carcinoma o con stadiazione iniziale a basso rischio (1,20,22-24).
Per le indicazioni, modalità di preparazione ed esecuzione, norme protezionistiche, risultati e complicanze vedi i capitoli dedicati. Gravidanza e allattamento costituiscono una controindicazione assoluta alla terapia con ¹³¹I.
Nel tentativo di standardizzare la terminologia, un gruppo di lavoro inter-societario, con rappresentanti di ATA, European Thyroid Association, European Association of Nuclear Medicine e Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging ha raggiunto il seguente consenso riguardo agli obiettivi della terapia con ¹³¹I nel DTC.

 

Ablazione del residuo post-chirurgico: l'obiettivo primario è la distruzione del tessuto tiroideo residuo, presumibilmente benigno, dopo la tiroidectomia totale, al fine di facilitare la stadiazione iniziale e il follow-up. Questo, a sua volta, consentirà di:

• migliorare la specificità delle misurazioni della Tg come marcatore tumorale;
• aumentare la specificità della scintigrafia con ¹³¹I per l'individuazione di malattia recidivante o metastatica, eliminando l'assorbimento del tessuto sano residuo.

Nei pazienti con basso rischio ATA (T1a/T1b, N0/Nx, M0/Mx), l'ablazione del residuo non è generalmente raccomandata. Tuttavia, la valutazione di caratteristiche specifiche potrebbe portare a prenderla in considerazione in singoli pazienti.
Nei pazienti a rischio intermedio o basso-intermedio (T1/T2, N1a/N1b, M0/Mx), l'ablazione dovrebbe essere presa in considerazione, in particolare in presenza di caratteristiche avverse (età avanzata, tumori di dimensioni maggiori, linfonodi macroscopici o clinicamente evidenti o presenza di estensione extra-tiroidea, o istologia aggressiva o invasione vascolare) (25).
Nei pazienti ad alto rischio o a rischio intermedio-alto (T3(T4, qualsiasi N, qualsiasi M), l'ablazione è raccomandata di routine.

 

Trattamento adiuvante: l'obiettivo primario è la distruzione dei depositi tumorali subclinici (che possono essere presenti o meno dopo la resezione chirurgica di tutto il tessuto tumorale primario) e dei focolai metastatici. Poiché il trattamento adiuvante viene somministrato in base al rischio di persistenza/recidiva di malattia in assenza di evidenza di malattia biochimica o strutturale, è ipotizzabile che alcuni pazienti selezionati per il trattamento adiuvante possano essere già stati trattati in modo adeguato con l'intervento chirurgico primario. Pertanto, la decisione di raccomandare il trattamento adiuvante richiede un bilanciamento tra il rischio oncologico (rischio di persistenza/recidiva di malattia e mortalità specifica per malattia) e i rischi associati al trattamento adiuvante (rischi a breve e lungo termine di ¹³¹I) e il potenziale beneficio del trattamento adiuvante (potenziale di riduzione delle recidive, miglioramento della sopravvivenza libera da progressione e/o miglioramento della mortalità specifica per malattia). Pertanto, in pazienti opportunamente selezionati, i potenziali benefici potrebbero includere:

• distruzione dei focolai microscopici subclinici di malattia residui dopo chirurgia;
• riduzione del rischio di recidiva;
• miglioramento della sopravvivenza specifica per malattia;
• miglioramento della sopravvivenza libera da progressione.

 

Trattamento di malattia nota: l'obiettivo primario in questo caso è la distruzione della malattia macroscopica clinicamente evidente (evidenziata da valori anomali di Tg o da reperti strutturali), non suscettibile di terapia chirurgica (1,20,24). Il trattamento con radioiodio della malattia residua e della malattia metastatica può ridurre il rischio di recidiva e mortalità, soprattutto nelle lesioni di piccole dimensioni avide di radioiodio. La terapia con radioiodio ad alte dosi è un efficace mezzo terapeutico per le metastasi polmonari e, in minor misura, per le altre metastasi a distanza (scheletro, fegato, cervello). Complessivamente, i pazienti trattati con ¹³¹I per metastasi a distanza hanno una sopravvivenza a 5 anni che è circa il doppio dei non trattati. La risposta terapeutica è migliore nei pazienti con metastasi polmonari di piccole dimensioni non visualizzabili radiologicamente.

 

4. TERAPIA CON ORMONE TIROIDEO
Dopo la tiroidectomia iniziale, è necessaria la terapia con levotiroxina (LT4) per prevenire (e curare) l’ipotiroidismo e, nella maggior parte dei pazienti, per ridurre al minimo la potenziale stimolazione del TSH sulla crescita di un eventuale residuo neoplastico. L’ipotesi che valori soppressi di TSH riducano il rischio di mortalità in tutti i pazienti con DTC non è stata dimostrata (26).
È importante sottolineare che la dose di LT4 va adattata all’estensione della malattia e alla probabilità di recidiva. Queste decisioni possono essere basate in parte sulla stadiazione tramite il TNM, in combinazione con il sistema di rischio di recidiva proposto dall’ATA.
La terapia deve essere monitorata con il TSH sierico, misurato annualmente e 6-8 settimane dopo qualsiasi aggiustamento della dose (1).

Pazienti a basso rischio:

• trattati con tiroidectomia e con livelli sierici di Tg dosabili (con o senza ablazione del residuo): mantenere valori di TSH tra 0.1 e 0.5 mU/L;
• trattati con tiroidectomia e con livelli sierici di Tg non rilevabili (con o senza ablazione del residuo): il TSH può essere mantenuto tra 0.5 e 3.0 mU/L;
• trattati con lobectomia: il trattamento con LT4 potrebbe non essere necessario nel paziente il cui TSH si mantiene nell’intervallo desiderato (dal limite inferiore della norma a 3 mU/L) (1).

Pazienti a rischio intermedio: mantenere valori di TSH tra 0.1 e 0.5 mU/L (1).

Pazienti a rischio alto: mantenere valori di TSH < 0.1 mU/L (1).

Adeguamento degli obiettivi di TSH in base alla risposta alla terapia: per il follow-up a lungo termine, bisogna basarsi sulla risposta alla terapia e sulla presenza di comorbilità che aumentano i potenziali rischi di soppressione prolungata del TSH (come menopausa, età avanzata, tachicardia/fibrillazione atriale, osteopenia/osteoporosi) (27).

• Nei pazienti a rischio intermedio che dimostrano eccellente risposta alla terapia durante i primi uno-due anni di follow-up, la dose può essere ridotta per consentire al TSH di tornare nel range di normalità.
• Per i pazienti che inizialmente presentavano malattia ad alto rischio ma che hanno eccellente risposta clinica alla terapia, è accettabile un obiettivo di TSH da 0.1 a 0.5 mU/L fino a cinque anni, dopodiché il grado di soppressione può essere ulteriormente allentato (con sorveglianza continua per il rischio di recidiva).
• Nei pazienti in remissione completa, mantenere i livelli di TSH nel range della norma.

 

5. RADIOTERAPIA ESTERNA 
Ha scarsa indicazione nel trattamento iniziale dei DTC (1,28). Può essere utilizzata come trattamento adiuvante per ridurre/rallentare la recidiva di malattia in pazienti con neoplasie localmente avanzate (pT4). Può essere utile in particolare per i pazienti più anziani con estensione extra-tiroidea macroscopica al momento dell’intervento chirurgico o in pazienti più giovani, selezionati, con malattia estesa e caratteristiche istologiche sfavorevoli (ad esempio, istologia insulare o scarsamente differenziata), la cui malattia viene resecata ma in cui esiste alta probabilità di malattia microscopica residua (29).
La radioterapia esterna è un trattamento palliativo efficace per le metastasi a distanza (prevalentemente cerebrali o scheletriche, soprattutto se iperalgiche), non controllabili dal solo trattamento con radioiodio (30,31).

 

6. FOLLOW-UP
Anche se la maggioranza delle recidive dei DTC ha luogo entro 5 anni dal trattamento iniziale (32), il follow-up deve essere esteso per tutta la vita, perché si possono verificare recidive anche alcune decadi dopo la diagnosi della neoplasia.
Elementi essenziali del follow-up sono la determinazione della Tg e l’ecografia del collo (33,34). La scintigrafia whole-body è importante nella stadiazione post-dose ablativa, ma ha un ruolo limitato nel follow-up a lungo termine: deve essere impiegata nei soli casi ad alto rischio o con sospetta recidiva di malattia (Tg sierica in incremento), in assenza di lesioni cervicali dimostrabili all’esame ecografico (1).
Gli accertamenti da eseguire nel corso del follow-up dipendono dalla risposta clinica iniziale al trattamento e dalla classe di rischio.

 

Follow-up a breve termine dopo trattamento iniziale (chirurgia e radioiodio)
In tutti i pazienti, nel primo anno dopo il trattamento iniziale (che sia lobectomia o tiroidectomia, con o senza terapia ablativa con ¹³¹I) misurare dopo 3 mesi TSH, FT4, Tg e Ab anti-Tg. L’obiettivo di TSH in questa fase andrà modulato sulla base della classe di rischio del paziente (cfr sopra). Successivamente la frequenza del monitoraggio della Tg dipenderà dalla risposta alla terapia e il dosaggio dovrebbe essere eseguito usando sempre lo stesso metodo (preferibile un metodo con sensibilità funzionale di 0.05-0.1 ng/mL). Nei pazienti con presenza di Ab anti-Tg, le concentrazioni sieriche di Tg da sole non possono essere utilizzate come marcatore per rilevare la persistenza o la recidiva di malattia. Con i nuovi e più sensibili test ultrasensibili di Tg (sensibilità funzionale < 0.1 ng/mL), le concentrazioni sieriche di Tg (misurate durante la terapia TSH-soppressiva con LT4) sono correlate alle concentrazioni di Tg stimolate da TSH ricombinante (rhTSH) e, pertanto, possono rendere superflua la necessità di misurazioni stimolate da rhTSH (35). L'interpretazione dei livelli sierici di Tg dipende dalla terapia iniziale e dalla presenza di Ab anti-Tg.

• Tiroidectomia + ablazione con ¹³¹I: in questi pazienti la risposta viene considerata ottimale se Tg non stimolata < 0.2 ng/mL (o stimolata con rhTSH < 1 ng/mL).
• Tiroidectomia senza ablazione con ¹³¹I: l'interpretazione della Tg dipende dalle dimensioni del residuo tiroideo. Molti pazienti hanno livelli basali di Tg non rilevabili (< 0.2 ng/mL), mentre valori in aumento nel tempo sono sospetti per la crescita del tessuto tiroideo o per il cancro.
• Lobectomia: sebbene non siano stati definiti criteri specifici per distinguere il tessuto tiroideo residuo normale dal cancro tiroideo persistente o recidivante, la maggior parte dei pazienti con risposta eccellente dovrebbe avere un livello di Tg sierica < 30 ng/mL e molti pazienti hanno livelli di Tg compresi tra 2 e 10 ng/mL.
• Presenza di anticorpi anti-Tg elevati: i valori di Tg sierica non sono affidabili in presenza di aumento del titolo di Ab anti-Tg, che può riscontrarsi nel 25% dei pazienti affetti da DTC (1). È opportuno procrastinare di alcuni mesi la ristadiazione prevista a 6-12 mesi, in attesa di una loro possibile normalizzazione. Le variazioni della concentrazione degli Ab anti-Tg possono essere usate come marcatore surrogato di malattia, posto che gli Ab siano determinati costantemente con lo stesso metodo. Generalmente, nei pazienti in remissione di malattia la negativizzazione degli Ab anti-Tg si verifica dopo una mediana di circa tre anni. La ricomparsa degli Ab anti-Tg dopo precedente negativizzazione o l’aumento del titolo anticorpale può essere indicativo di recidiva e/o persistenza di malattia.
• Imaging: nel primo anno dopo il trattamento del DTC (lobectomia, tiroidectomia con o senza ablazione con iodio radioattivo) si deve eseguire ecografia del collo, in genere a intervalli di 6-12 mesi a seconda della valutazione del rischio. Successivamente, la frequenza dell'US dipende dalla risposta alla terapia. La recidiva tumorale nel collo e la presenza di metastasi linfonodali può essere rilevata dall'esame clinico o dall'aumento delle concentrazioni sieriche di Tg, ma l'US è la tecnica più sensibile per la localizzazione (1,36). L’impiego della scintigrafia diagnostica con ¹³¹I non è indicata di routine e trova possibile applicazione solo in casi selezionati (1,20,24).

 

Follow-up a lungo termine
I controlli successivi dovranno essere previsti basandosi sulla risposta al trattamento iniziale e sui risultati dei controlli successivi, ridefinendo in maniera dinamica lo stato di malattia.

• Pazienti a basso rischio ATA con risposta eccellente alla terapia (Tg on L-T4 indosabile, Tg dopo stimolo < 1 ng/mL e US cervicale negativa per persistenza di malattia nel controllo 6-12 mesi dopo la terapia iniziale): controllo clinico ogni 12-18 mesi, con determinazione della Tg on L-T4 e degli Ab anti-Tg e con l’US del collo.
• I pazienti con risposta indeterminata hanno una minima possibilità di evoluzione verso una persistenza di malattia, per cui non necessitano di controlli frequenti e il trattamento con LT4 dovrà essere di tipo semi-soppressivo.
• I pazienti con risposta incompleta biochimica (in genere 10-20% in tutte le categorie di rischio) dovrebbero eseguire periodiche misurazioni di Tg e Ab anti-Tg on L-T4 e US del collo ogni 6-12 mesi. Il progressivo incremento dei valori di Tg con tempo di raddoppio < 12 mesi indica progressione rapida della malattia e richiede esami morfologici per valutare la presenza di malattia strutturale. Il test di stimolo della Tg con rhTSH può essere utile solo per ri-stadiare i pazienti, dopo terapie aggiuntive. In questi pazienti viene raccomandata la soppressione del TSH moderata (0.1-0.5 mIU/mL) o completa (< 0.1 mIU/mL), da individualizzare in accordo ai livelli di Tg e Ab anti-Tg e al loro trend di incremento.
• I pazienti con risposta strutturale incompleta necessitano di stretto follow-up, con esecuzione periodica di esami morfologici per valutare lo stato di malattia e il bisogno di un appropriato trattamento terapeutico. Il programma individuale di follow-up dovrebbe essere pianificato in base al diametro e al sito delle metastasi, alla captazione con ¹³¹I e in base all’intensità di captazione alla FDG-PET. Il TSH dovrebbe essere mantenuto indosabile (< 0.1 mU/L) (1).

 

BIBLIOGRAFIA

1. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2016, 26: 1-133.
2. Boucai L, Zafereo M, Cabanillas ME. Thyroid cancer: a review. JAMA 2024, 331: 425-3
3. Yamazaki H, Sugino K, Katoh R, et al. Management of follicular thyroid carcinoma. Eur Thyroid J 2024, 13: e240146.
4. Li M, Dal Maso L, Pizzato M, Vaccarella S. Evolving epidemiological patterns of thyroid cancer and estimates of overdiagnosis in 2013-17 in 63 countries worldwide: a population-based study. Lancet Diabetes Endocrinol 2024, 12: 824-36.
5. Seib CD, Sosa JA. Evolving understanding of the epidemiology of thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 2019, 48: 23-35.
6. Vaccarella S, Franceschi S, Bray F, et al. Worldwide thyroid-cancer epidemic? The increasing impact of overdiagnosis. N Engl J Med 2016, 375: 614-7.
7. Kitahara CM, Schneider AB. Epidemiology of thyroid cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2022, 31: 1284-97.
8. Zhao H, Li H. Meta-analysis of ultrasound for cervical lymph nodes in papillary thyroid cancer: diagnosis of central and lateral compartment nodal metastases. Eur J Radiol 2019, 112: 14-21.
9. Yeh MW, Bauer AJ, Bernet VA, et al. American Thyroid Association statement on preoperative imaging for thyroid cancer surgery. Thyroid 2015, 25: 3-14.
10. Cho SJ, Suh CH, Baek JH, et al. Active surveillance for small papillary thyroid cancer: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2019, 29: 1399-1408.
11. Barney BM, Hitchcock YJ, Sharma P, et al. Overall and cause-specific survival for patients undergoing lobectomy, near-total, or total thyroidectomy for differentiated thyroid cancer. Head Neck 2011, 33: 645-9.
12. Abelleira E, Jerkovich F. Dynamic risk assessment in patients with differentiated thyroid cancer. Rev Endocr Metab Disord 2024, 25: 79-93.
13. Mendelsohn AH, Elashoff DA, Abemayor E, St John MA. Surgery for papillary thyroid carcinoma. Is lobectomy enough? Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010, 136: 1055-61.
14. Adam MA, Pura J, Gu L, et al. Extent of surgery for papillary thyroid cancer is not associated with survival. An analysis of 61,775 patients. Ann Surg 2014, 260: 601-5; discussion 605-7.
15. Chen L, Wu YH, Lee CH, et al. Prophylactic central neck dissection for papillary thyroid carcinoma with clinically uninvolved central neck lymph nodes: a systematic review and meta-analysis. World J Surg 2018, 42: 2846-57.
16. Eskander A, Merdad M, Freeman JL, Witterick IJ. Pattern of spread to the lateral neck in metastatic well-differentiated thyroid cancer: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2013, 23: 583-92.
17. Lombardi D, Paderno A, Giordano D, et al. Therapeutic lateral neck dissection in well-differentiated thyroid cancer: analysis on factors predicting distribution of positive nodes and prognosis. Head Neck 2018, 40: 242-50.
18. Avenia N, Vannucci J, Monacelli M, et al. Locally invasive thyroid cancer: options for a treatment. Updates Surg 2017, 69: 249-53.
19. Russell MD, Kamani D, Randolph GW. Modern surgery for advanced thyroid cancer: a tailored approach. Gland Surg 2020, 9 suppl 2: S105-19.
20. Filetti S, Durante C, Hartl D, et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019, 30: 1856-83.
21. Amin MB, Greene FL, Edge SB, et al. The eighth edition AJCC cancer staging manual: continuing to build a bridge from a population-based to a more "personalized" approach to cancer staging. CA Cancer J Clin 2017, 67: 93-9.
22. Mitchell AL, Gandhi A, Scott-Coombes D, Perros P. Management of thyroid cancer: United Kingdom national multidisciplinary guidelines. J Laryngol Otol 2016, 130: S150-60.
23. Silberstein EB, Alavi A, Balon HR, et al. The SNMMI practice guideline for therapy of thyroid disease with ¹³¹I 3.0. J Nucl Med 2012, 53: 1633-51.
24. Pacini F, Basolo F, Bellantone R, et al. Italian consensus on diagnosis and treatment of differentiated thyroid cancer: joint statements of six Italian societies. J Endocrinol Invest 2018, 41: 849-76.
25. Ruel E, Thomas S, Dinan M, et al. Adjuvant radioactive iodine therapy is associated with improved survival for patients with intermediate-risk papillary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100: 1529-36.
26. Gubbi S, Al-Jundi M, Foerster P, et al. The effect of thyrotropin suppression on survival outcomes in patients with differentiated thyroid cancer: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2024, 34: 674-86.
27. Biondi B, Cooper DS. Benefits of thyrotropin suppression versus the risks of adverse effects in differentiated thyroid cancer. Thyroid 2010, 20: 135-46.
28. Kiess AP, Agrawal N, Brierley JD, et al. External-beam radiotherapy for differentiated thyroid cancer locoregional control: a statement of the American Head and Neck Society. Head Neck 2016, 38: 493-8.
29. Fussey JM, Crunkhorn R, Tedla M, et al. External beam radiotherapy in differentiated thyroid carcinoma: a systematic review. Head Neck 2016, 38 suppl 1: E2297-305.
30. Blomain E, Berta S, Hug N, et al. Radiotherapy for brain metastases from thyroid cancer: an institutional and national retrospective cohort study. Thyroid 2022, 32: 781-8.
31. Dudzinski SO, Cabanillas ME, Hamidi S, et al. Definitive radiotherapy for oligometastatic and oligoprogressive thyroid cancer: a potential strategy for systemic therapy deferral. J Natl Compr Canc Netw 2024, 23: e247072.
32. Durante C, Costante G, Filetti S. Differentiated thyroid carcinoma: defining new paradigms for postoperative management. Endocr Relat Cancer 2013, 20: R141-54.
33. Leenhardt L, Erdogan MF, Hegedus L, et al. 2013 European Thyroid Association guidelines for cervical ultrasound scan and ultrasound-guided techniques in the postoperative management of patients with thyroid cancer. Eur Thyroid J 2013, 2: 147-59.
34. Miyauchi A, Kudo T, Miya A, et al. Prognostic impact of serum thyroglobulin doubling-time under thyrotropin suppression in patients with papillary thyroid carcinoma who underwent total thyroidectomy. Thyroid 2011, 21: 707-16.
35. Castagna MG, Tala Jury HP, Cipri C, et al. The use of ultrasensitive thyroglobulin assays reduces but does not abolish the need for TSH stimulation in patients with differentiated thyroid carcinoma. J Endocrinol Invest 2011, 34: e219-23.
36. Torlontano M, Crocetti U, Augello G, et al. Comparative evaluation of recombinant human thyrotropin-stimulated thyroglobulin levels, ¹³¹I whole-body scintigraphy, and neck ultrasonography in the follow-up of patients with papillary thyroid microcarcinoma who have not undergone radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 60-3.