Altri anti-diabetici
Nutraceutici e integratori
Vincenzo De Geronimo
AOU Morgagni CCD, Catania
(aggiornato al febbraio 2024)
Premesse
Con il termine integratori alimentari e nutraceutici, si intende (comunemente e secondo il regolamento della legislazione alimentare) l’insieme di quelle sostanze, generalmente di origine naturale, che vengono somministrate all’uomo a scopo medicamentoso, cosmetologico e di integrazione all’apporto alimentare di nutrienti. Secondo la direttiva comunitaria 2002/46/CE (1), gli integratori alimentari sono “prodotti alimentari destinati a integrare la dieta normale e che costituiscono una fonte concentrata di sostanze nutritive o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, sia mono-composti che pluri-composti, …”.
Generalmente non sono classificati in relazione alla loro composizione, ma in relazione alla modalità di presentazione, di somministrazione e alle finalità di impiego.
Integratori alimentari, nutraceutici, multi-vitaminici, alimenti funzionali rappresentano una voce importante delle etichette con le quali il medico deve quotidianamente coordinare le sue opzioni diagnostiche e terapeutiche.
Sul piano dell’autorizzazione all’uso umano, queste sostanze seguono un iter di approvazione e messa in commercio molto semplificato rispetto al cosiddetto “farmaco etico”. Sono distribuiti senza obbligo di ricetta e la loro vendita cresce al ritmo di 20-30% per anno, in particolare per vitamine e integratori per il rafforzamento del sistema immunitario e per indurre il sonno.
Farmaco, Medicinale, Integratore: aspetti normativi
Il Committee on Herbal Medicinal Product (HMPC) aggiorna l’elenco delle sostanze vegetali con utilizzo in campo medicinale considerate “sicure”. È parte integrante dell’European Medicines Agency (EMA), istituita nel 2004 con il regolamento comunitario 726/2004.
I prodotti di origine naturale sono commercialmente suddivisi in: Medicinali (di origine vegetale), Alimenti, Dispositivi Medici, Cosmetici.
La direttiva comunitaria 2001/83/CE del novembre 2001 (2), che ha trovato attuazione in Italia nel 2006 (3), integrata dalla direttiva 2004/24/CE (4) definisce i Medicinali Vegetali Tradizionali come medicinali di origine vegetale che devono soddisfare le seguenti condizioni:
- impiego tradizionale del principio attivo da almeno 30 anni dalla data della domanda, di cui almeno 15 anni nella Comunità Europea (dimostrabile tramite documentazione bibliografica o con certificazioni di esperti);
- dati che dimostrano la sicurezza del prodotto (quindi l’assenza di nocività alle condizioni d’uso indicate) e la verosimile reale efficacia farmacologica indicata in base all’esperienza e all’impiego di lunga durata.
La procedura di registrazione di questi prodotti è stata incanalata in un procedimento semplificato, definito “registrazione fondata sull’impiego tradizionale”.
L’articolo 1 della direttiva 2001/83/CE nella sua più recente versione (dopo l’integrazione della direttiva 2004/24/CE) classifica:
- medicinale vegetale tradizionale (vedi sopra): destinato a essere utilizzato senza controllo medico (diagnostico e prescrittorio), ma ne è prevista la somministrazione solo in determinate concentrazioni e posologie;
- medicinale vegetale: ogni medicinale che contenga esclusivamente come principi attivi una o più sostanze vegetali o uno o più preparati vegetali, oppure una o più sostanze vegetali in associazione ad uno o più preparati vegetali. La presenza nel medicinale vegetale di vitamine o minerali, per la sicurezza dei quali esistano prove ben documentate, non impedisce al prodotto di essere ammissibile alla "registrazione fondata sull’impiego tradizionale”, a condizione che l'azione delle vitamine o dei minerali sia secondaria rispetto a quella dei principi attivi vegetali per quanto riguarda le indicazioni specifiche richieste;
- sostanze vegetali (botanicals, lemma utilizzato dal Ministero della Salute per definire sostanze e preparati vegetali, disciplinato dal DM del 10 agosto 2018) (5): tutte le piante, le parti di piante, le alghe, i funghi e i licheni, interi, a pezzi o tagliati, in forma non trattata, di solito essiccata, ma talvolta anche allo stato fresco. Sono altresì considerate sostanze vegetali taluni essudati non sottoposti a un trattamento specifico. Le sostanze vegetali sono definite in modo preciso in base alla parte di pianta utilizzata e alla denominazione botanica secondo la denominazione binomiale (genere, specie, varietà e autore);
- preparati vegetali: ottenuti sottoponendo le sostanze vegetali a trattamenti quali estrazione, distillazione, spremitura, frazionamento, purificazione, concentrazione o fermentazione. In tale definizione rientrano anche sostanze vegetali triturate o polverizzate, tinture, estratti, oli essenziali, succhi ottenuti per spremitura ed essudati lavorati.
I livelli massimi di questi nutrienti sono stabiliti nelle linee guida sugli integratori alimentari pubblicate dal Ministero della Salute. La produzione e il confezionamento degli integratori alimentari devono avvenire in stabilimenti autorizzati.
L’etichetta deve riportare:
- tutti gli ingredienti utilizzati nel prodotto;
- il nome delle categorie di sostanze nutritive o delle altre sostanze che caratterizzano il prodotto o un’indicazione relativa alla natura di tali sostanze;
- la dose raccomandata per l’assunzione giornaliera;
- l’avvertenza a non eccedere le dosi raccomandate per l’assunzione giornaliera e il periodo d’utilizzo;
- avvertenze supplementari (quando disponibili) riguardanti l’uso in gravidanza e nei minori, eventuali condizioni di salute, o contemporanea assunzione di farmaci, che ne controindichino l’utilizzo;
- i dati sulle vitamine e i minerali espressi in percentuale dei valori di riferimento indicati, comunemente definiti RDA (dose giornaliera raccomandata);
- nei casi di integratori con ingredienti vegetali, si cita nome comune della pianta, nomenclatura botanica, parte utilizzata della pianta, origine geografica, modalità di coltivazione e raccolta, eventuali principi funzionali.
Il produttore che immette il prodotto sul mercato è responsabile del controllo sulle condizioni operative dello stabilimento, come le buone pratiche igieniche e le buone pratiche di fabbricazione, cioè le pratiche per garantire l’assenza di contaminanti viventi (come virus e batteri) o sostanze tossiche (come metalli pesanti e impurezze chimiche). Definisce e controlla programmi e procedure per la sicurezza mirati alla fabbricazione dell'integratore, basate sui principi del sistema HACCP.
Anche gli altri attori della filiera, come chi importa, fornisce o distribuisce i prodotti, hanno un ruolo importante, per garantire che un integratore alimentare immesso sul mercato sia privo di rischi per il consumatore. Inoltre, una volta che il prodotto è sul mercato, l'autorità competente dello Stato membro ne sorveglia l'uso in quel territorio.
Quanto scritto sulle etichette degli integratori deve essere autorizzato a livello comunitario, ovviamente dopo attenta valutazione scientifica, da parte di EFSA (l’Autorità europea per la sicurezza alimentare) (6). Pertanto, solo sul piano regolatorio, su questo tema intervengono numerosi attori, sia organi e agenzie comunitarie, che enti regolatori nazionali.
Il tema è divenuto più delicato negli ultimi anni in seguito alla crescita di questo mercato e alla progressiva convinzione che molti dei preparati proposti attraverso i canali di vendita possano sostituire l’intervento medico propriamente detto. In questo scenario la comparsa dei neologismi “nutraceutica” e “nutrigenomica” ha concorso a generare ulteriore confusione. Il termine nutraceutico, infatti, non indentifica una categoria definita di sostanze normate da uno specifico regolamento, bensì fa riferimento all’insieme di integratori alimentari e medicinali vegetali (in somministrazione combinata o isolata) più o meno indistintamente. Il modo più corretto per inquadrare questo insieme di prodotti rimane, comunque, quello di “integratori alimentari”.
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Infine esiste anche la possibilità di registrare un prodotto come Dispositivo Medico: “Qualsiasi strumento, apparecchio, impianto, sostanza o altro prodotto, utilizzato da solo o in combinazione (compreso il software informatico impiegato per il corretto funzionamento) e destinato dal fabbricante ad essere impiegato nell'uomo a scopo di diagnosi, prevenzione, controllo, terapia o attenuazione di una malattia; di diagnosi, controllo, terapia, attenuazione o compensazione di una ferita o di un handicap…”
Esiste una normativa rigida in tema di pubblicità degli integratori:
- art 16 del regolamento 2002/178: “l'etichettatura, la pubblicità e la presentazione degli alimenti …, compresi la loro forma, il loro aspetto o confezionamento, i materiali di confezionamento usati, il modo in cui gli alimenti … sono disposti, il contesto in cui sono esposti e le informazioni rese disponibili su di essi attraverso qualsiasi mezzo, non devono trarre in inganno i consumatori.”
- art 7 del regolamento 2011/1169/CE: “…attribuendo al prodotto alimentare effetti o proprietà che non possiede…”.
- art 6 del DL 169/2004: “…L'etichettatura, la presentazione e la pubblicità non attribuiscono agli integratori alimentari proprietà terapeutiche né capacità di prevenzione o cura delle malattie umane né fanno altrimenti riferimento a simili proprietà. …”.
- art 7 del DL 169/2004: “…La pubblicità dei prodotti contenenti come ingredienti piante o altre sostanze comunque naturali non deve indurre a far credere che solo per effetto di tale derivazione non vi sia il rischio di incorrere in effetti collaterali indesiderati. …”.
L’utilizzo dei nutraceutici (integratori alimentari)
Qui vengono illustrati concetti generali, che verranno poi approfonditi in successivi capitoli dedicati all'uso degli integratori in specifici campi terapeutici.
L’organismo umano ha bisogno di tutti i nutrienti per soddisfare il fabbisogno energetico e garantire la corretta omeostasi dell’organismo. Per tutti i nutrienti esiste una stima degli apporti ottimali (7), al di sopra o al di sotto dei quali l’organismo potrebbe avere difficoltà a regolare correttamente il suo equilibrio omeostatico. L’utilizzo degli integratori dovrebbe avere lo scopo di raggiungere il fabbisogno stimato di determinate sostanze in condizioni carenziali e trattare/correggere deficienze specifiche che si presentano in determinate condizioni patologiche.
L’apporto di micro-nutrienti può essere deficitario in caso di:
- restrizione alimentare per il controllo del peso corporeo;
- ridotto apporto di nutrienti in tutte quelle persone che per ragioni ideologiche, religiose o semplicemente di avversioni palatali, eliminano interi gruppi di nutrienti;
- soggetti affetti da allergie alimentari;
- anziani;
- donne in gravidanza;
- soggetti con basso reddito e/o in condizione di isolamento sociale;
- alcolisti;
- vegetariani/vegani;
- soggetti che, in seguito a condizioni morbose croniche, assumono farmaci che modificano l’assorbimento di taluni nutrienti;
- soggetti sottoposti a chirurgia bariatrica/metabolica (sia restrittiva che malassorbitiva).
Attualmente, solo per fare riferimento all’area endocrino-metabolica, ci sono molteplici sostanze proposte per la loro capacità di interazione benefica, che possono essere classificate in relazione all’area d’intervento:
- diabete mellito: cromo, inositoli, glucomannano, banaba, galega, quercetina, acido alfa-lipoico;
- neuropatia diabetica: palmiletoiletanoloamina, acido alfa-lipoico;
- tireopatie: inositoli, selenio, zinco, iodio, ferro;
- sindrome dell’ovaio policistico: inositoli, omega-3, berberina, acido alfa-lipoico;
- menopausa: fito-estrogeni e fito-progestinici provenienti da isoflavoni della soia, trifoglio rosso, luppolo;
- dislipidemie, aterosclerosi e pressione arteriosa: riso rosso fermentato, policosanoli, berberina, gamma-orizanolo, aglio invecchiato, resveratrolo, guggul, curcumina;
- osteoporosi: vitamina D, calcio, magnesio;
- obesità e steatosi epatica: curcumina, vitamina E, silimarina, astaxantina, coenzima q10, tarassaco, guaranà.
È fondamentale che il paziente assuma gli integratori nel rispetto delle indicazioni riportate in etichetta (è sempre riportata l’avvertenza a non eccedere la dose consigliata) e deve rivolgersi agli specialisti della salute (medici e farmacisti) per ricevere consigli e informazioni sui possibili effetti derivanti dall'assunzione concomitante di farmaci.
Bibliografia
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- Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Gazzetta Ufficiale L 311 del 28.11.2001, pag 67.
- Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219. Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva 2003/94/CE. Gazzetta Ufficiale n 153/L del 21 giugno 2006.
- Direttiva 2004/24/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004, che modifica, per quanto riguarda i medicinali vegetali tradizionali, la direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Gazzetta Ufficiale L 136 del 30/04/2004 pag 0085–0090.
- Ministero della Salute. Decreto 10 agosto 2018. Disciplina dell'impiego negli integratori alimentari di sostanze e preparati vegetali. Gazzetta Ufficiale Serie Generale, n 224 del 26 settembre 2018.
- Regolamento (CE) N. 1924/2006 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 20 dicembre 2006, relativo alle indicazioni nutrizionali e sulla salute fornite sui prodotti alimentari. Gazzetta ufficiale dell'Unione europea L 404/9 del 30 dicembre 2006.
- Società Italiana di Nutrizione Umana. Tabelle LARN 2014.
Berberina
Valentina Bullara
ASL 4 Chiavarese (GE)
(aggiornato al novembre 2024)
La berberina (BBR) è un importante principio attivo della medicina tradizionale cinese e ayurvedica, noto da oltre 2000 anni. Sono stati recentemente identificati alcuni bersagli molecolari della BBR (come AMPK, SIRT1, LDL-R, PCSK9 e PTP1B) e sono state fornite prove a sostegno del suo potenziale terapeutico per malattie cardio-vascolari (CV) e metaboliche (1,2). Anche se la medicina occidentale rimane il riferimento per il trattamento delle malattie CV, può essere utile identificare terapie alternative e complementari a quelle classiche per migliorarne ulteriormente la gestione. Grazie al buon profilo clinico e di sicurezza, la BBR è ampiamente utilizzata nei Paesi asiatici (soprattutto in Cina) ed è considerata uno dei più promettenti farmaci derivati da prodotti naturali per il trattamento della malattia CV (3-5).
Caratteristiche chimiche, biodisponibilità e metabolismo
La BBR è il principale ingrediente bioattivo di una comune erba medicinale tradizionale cinese (Rhizoma coptidis, in cinese Huang Lian), utilizzata da oltre 2000 anni per la terapia di disturbi infiammatori e del diabete mellito (DM) (3,5,6).
La BBR è un derivato dall'alcaloide isochinolina, che si presenta sotto forma di polvere gialla inodore e con una caratteristica amarezza. Può essere facilmente ottenuta da piante medicinali o tramite sintesi totale e la forma salina è relativamente solubile in acqua (7-9).
Il cloruro o il solfato di BBR sono comunemente utilizzati per scopi clinici (4,10). I dati farmaco-cinetici ne hanno rivelato lo scarso assorbimento intestinale e il rapido metabolismo, con bassa biodisponibilità orale (9). La biodisponibilità orale può essere aumentata da comuni coadiuvanti come gli inibitori della P-glicoproteina, dagli stimolatori della penetrazione e dai sistemi di rilascio di particelle lipidiche (11-13).
La BBR viene metabolizzata nel fegato per demetilazione ossidativa e glucuronidazione. Infine, i metaboliti sono escreti attraverso la bile, le feci e le urine (9,14).
Sebbene le concentrazioni plasmatiche siano basse, le concentrazioni tissutali di BBR e dei suoi metaboliti sono elevate nel fegato, nei reni, nei muscoli, nei polmoni, nel cervello, nel cuore, nel pancreas e nel tessuto adiposo. La BBR può anche penetrare la barriera emato-encefalica.
Studi emergenti hanno dimostrato che la BBR è abbastanza sicura alle dosi convenzionali, con incidenza relativamente bassa di reazioni avverse, come disturbi gastro-intestinali e aumenti transitori dei livelli plasmatici di bilirubina (13,15). Sebbene la sicurezza della BBR sia relativamente elevata, deve essere assunta con attenzione per evitare reazioni avverse in casi specifici. Ad esempio, la BBR sostituisce la bilirubina nel legarsi all'albumina, quindi tutte le erbe contenenti BBR dovrebbero essere evitate in caso di ittero, nelle donne in gravidanza e nei neonati (16). La BBR interagisce con i macrolidi e può portare ad aritmie potenzialmente pericolose e se assunta in combinazione con le statine può determinare un effetto cardio-tossico (17). D'altra parte, la BBR può prevenire le reazioni tossiche tissutali causate da farmaci anti-tumorali (18-21), nonché gli effetti collaterali degli analgesici (22).
Potenziale terapeutico
Le ricerche attuali suggeriscono che la BBR possa svolgere un ruolo terapeutico nel trattamento delle malattie CV (tra cui aterosclerosi, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, aritmia, aneurisma dell'aorta addominale, ictus) e delle malattie metaboliche (tra cui steatosi epatica non alcolica, obesità, diabete e relative complicanze CV).
Studi clinici nelle malattie cardio-metaboliche
Diversi studi clinici hanno valutato gli effetti della BBR nella terapia delle malattie cardio-metaboliche e/o delle condizioni a esse correlate (23-27).
La BBR è stata testata con dosaggi compresi tra 0.5 e 2.0 g/die e con periodi di trattamento compresi tra 4 e 24 settimane, dimostrando miglioramento del profilo lipidico (24-27), della glicemia (15,17,25,27-30), dell’insulino-resistenza (31,32), della pressione arteriosa (25,30,31), della funzione endoteliale (25), del peso corporeo (29,30) e dell'infiammazione sistemica (33).
Alcuni studi clinici sono stati condotti su soggetti con ipercolesterolemia (24,25,34,35), diabete 2 (26,28,31,36,37), obesità (29), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (23), sindrome coronarica acuta (33), sindrome metabolica (30), MAFLD (27,38) e sindrome dell'ovaio policistico (32). Solo uno studio è stato condotto in 25 soggetti sani (25), randomizzati a BBR 1.2 g/die vs controllo senza alcun trattamento, osservando nel braccio attivo la diminuzione dopo 4 settimane di colesterolo totale e LDL, glicemia a digiuno, pressione arteriosa, e il miglioramento della funzione endoteliale.
Effetto nei pazienti con diabete mellito tipo 2
In questi pazienti la BBR ha migliorato il metabolismo del glucosio e la sensibilità all'insulina. In uno studio pilota 36 diabetici sono stati randomizzati a BBR o metformina (entrambi 1.5 g/die per 12 settimane) (34). In entrambi i gruppi è stata osservata riduzione statisticamente significativa di HbA1c, glicemia a digiuno e post-prandiale, a suggerire che l’effetto ipoglicemizzante di BBR è paragonabile a quello di metformina. Inoltre, la BBR ha ridotto significativamente i livelli di trigliceridi e colesterolo totale. Un altro studio (26) ha confrontato gli effetti di BBR 1 g/die, metformina 1.5 g/die e rosiglitazone 4 mg/die per 8 settimane in pazienti con DM2, osservando una riduzione di HbA1c e glicemia a digiuno con BBR paragonabile a quella ottenuta con metformina e rosiglitazone. Il meccanismo d’azione sembrerebbe l'up-regulation dell'espressione del recettore insulinico.
Effetto nei pazienti con DM2 e dislipidemia
In uno studio randomizzato, in doppio cieco vs placebo su 106 soggetti con DM2 e dislipidemia, dopo 12 settimane BBR 1 g/die ha ottenuto un evidente miglioramento dei livelli di glicemia, HbA1c, trigliceridi, colesterolo totale e LDL, della sensibilità all'insulina e della pressione arteriosa (31). In un altro studio BBR 1 g/die per 12 settimane ha migliorato il profilo lipidico e la sensibilità all'insulina e ridotto la concentrazione sierica di 13 acidi grassi liberi (36).
Effetto nei pazienti con dislipidemia
Uno studio clinico ha riportato che la BBR 1 g/die per 12 settimane ha ridotto trigliceridi, colesterolo totale e LDL e aumentato l'espressione del recettore per LDL (24). È stato dimostrato che BBR può migliorare significativamente la dislipidemia e la risposta infiammatoria nei topi attraverso la down-regulation dell'espressione di PCSK9 nel fegato e la successiva up-regulation dell'espressione del recettore di LDL (39,40). L’aumento dell'mRNA per il recettore di LDL è indipendente dall'attività di idrossimetilglutaril-CoA-reduttasi, a suggerire un meccanismo d’azione diverso da quello delle statine (24). Uno studio ha valutato gli effetti ipolipemizzanti di BBR 1 g/die e simvastatina 20 mg/die da soli o in combinazione per 8 settimane, in soggetti con ipercolesterolemia, dimostrando maggiore efficacia della monoterapia con BBR rispetto alla simvastatina nel ridurre colesterolo totale e LDL e trigliceridi (35).
Studi clinici sulle malattie CV
La BBR ha esercitato effetti benefici anche in pazienti con malattie CV (23,33). In 12 pazienti con insufficienza cardiaca refrattaria, l'infusione di dosi elevate di BBR (0.2 mg/kg/min per 30 min) è stata in grado di ridurre la resistenza vascolare sistemica e di migliorare l'indice cardiaco (41). Nei pazienti con insufficienza cardiaca il raggiungimento di una concentrazione plasmatica di BBR > 0.11 mg/L ha ridotto significativamente la frequenza e la complessità dei battiti prematuri ventricolari e aumentato la frazione di eiezione ventricolare sinistra (42). In uno studio in cui 79 pazienti con CHF hanno ricevuto BBR da 1.2 a 2 g/die in aggiunta al trattamento cardiologico standard per 8 settimane, la BBR ha aumentato significativamente la capacità di esercizio e l'indice di dispnea-fatica, riducendo la frequenza e la complessità dei battiti prematuri ventricolari (23). In un altro studio 130 pazienti con coronaropatia acuta sono stati randomizzati per 4 settimane a BBR 0.9 g/die in aggiunta alla terapia standard vs la sola terapia standard, osservando la riduzione dei livelli di colesterolo totale e LDL, dei marcatori di infiammazione, di IL-6, MMP-9, VCAM-1, ICAM-1 e MCP-1, a suggerire l’efficacia di BBR nella gestione globale della malattia CV (33). Un altro studio clinico in pazienti HIV+ trattati con terapia anti-retrovirale ha osservato l'effetto positivo di una combinazione nutraceutica orale composta da riso rosso fermentato e BBR su infiammazione subclinica, profilo lipidico, PCSK9, colesterolo e rigidità arteriosa (43).
Osservazioni conclusive e prospettive future
Nell'insieme, BBR rappresenta un promettente composto di origine naturale per il trattamento della malattia CV. Ulteriori modifiche strutturali di BBR possono migliorarne la biodisponibilità orale e l'efficacia e ridurne la potenziale tossicità. Sono necessari studi clinici multi-centrici ben progettati, su larga scala e di alta qualità per valutare la sicurezza, il profilo tossicologico e l'utilità clinica della BBR rispetto ai regimi di trattamento tradizionali sulla malattia CV nei pazienti umani.
Bibliografia
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Aspetti generali di terapia farmacologica
Oggetto di tutta questa sezione sono i concetti generali (meccanismi d’azione, indicazioni, contro-indicazioni, effetti collaterali, prescrivibilità) sui farmaci impiegati nelle diverse patologie, mentre i risultati delle terapie farmacologiche sono illustrati nei capitoli relativi alle diverse patologie.
Overview sui concetti generali di farmacocinetica e farmacodinamica
Farmaci
Oggetto di questa sezione sono i concetti generali (meccanismi d’azione, indicazioni, contro-indicazioni, effetti collaterali, prescrivibilità) sui farmaci impiegati nelle diverse patologie, mentre i risultati delle terapie farmacologiche sono illustrati nei capitoli relativi alle diverse patologie.
Farmaci per le patologie ipofisarie
Farmaci per le patologie tiroidee
Farmaci per le patologie paratiroidee
Farmaci per le patologie ossee
Farmaci per le patologie ipofisarie
Analoghi della somatostatina:
Antagonisti del recettore del GH