Chetoconazolo

Giuseppe Lisco
Dipartimento Interdisciplinare di Medicina, Università degli Studi di Bari

(aggiornato ad agosto 2024)

Introduzione alla demenza
Definizione: la demenza è una patologia acquisita, cronica, evolutiva, a eziologia variabile (tabella), caratterizzata da deterioramento progressivo e irreversibile delle funzioni cerebrali, che include i seguenti domini: perdita di memoria, alterazione del linguaggio, alterazioni comportamentali, funzioni visuo-spaziali ed esecutive (1).

La forma più comune di demenza è la demenza di Alzheimer (DA), in cui è strutturalmente alterata la proteina tau, necessaria per la stabilizzazione dei micro-tubuli a livello neuronale e il trasporto assonale di molecole e nutrienti. Tale alterazione la rende instabile, incapace di legare e stabilizzare i micro-tubuli e, al contrario, capace di aggregarsi con le altre proteine tau strutturalmente alterate a formare aggregati fibrillari (tangles), che precipitano e si accumulano a livello assonale. Dal punto di vista biochimico, la conseguenza di tale alterazione è la riduzione dell’efficienza del trasporto assonale, l’ostacolo alla circolazione di sostanze nutrienti e l’anomalo accumulo di aggregati fibrillari all’interno dei neuroni, che portano dapprima ad alterazione funzionale, successivamente strutturale e infine a morte cellulare. Accanto agli aggregati fibrillari, la più importante alterazione istologica della DA è la presenza di placche di sostanza ß-amiloide (placche senili), che si accumulano a livello corticale a partire dall’ippocampo (2).
La DA evolve attraverso una serie di stadi (3). Le alterazioni neuroanatomo-funzionali si sviluppano durante la fase pre-clinica (asintomatica) della durata di anni, durante i quali giocano un ruolo patogenetico rilevante fattori di rischio e predisposizione genetica. Questa fase è caratterizzata dal precoce deterioramento della corteccia ento-rinale situata a livello dei lobi temporali medi perifericamente all’ipotalamo. La corteccia ento-rinale svolge un ruolo di primaria importanza nella regolazione dei processi cognitivi legati alla memoria a breve termine e visuo-spaziale. In questa fase, di solito, non sono presenti sintomi clinici distintivi. Nello stadio successivo, iniziano a comparire alterazioni cognitive di grado lieve, tali da consentire il regolare svolgimento delle attività quotidiane. Il disturbo più frequentemente riferito quale sintomo d’esordio di demenza è la riduzione della memoria a breve termine. Un esame obiettivo specifico può mettere in evidenza, più in generale, un decadimento cognitivo di grado lieve.
Il decadimento cognitivo evolve progressivamente, diventando clinicamente rilevante e progressivamente ingravescente, classificabile in lieve, moderato, moderato-severo, grave, estremamente grave. I deficit mnesici, specialmente della memoria a breve termine, si accompagnano al significativo interessamento delle aree cerebrali deputate al controllo del linguaggio, della memoria visuo-spaziale, del ragionamento critico e della capacità di calcolo. Le alterazioni cognitivo-comportamentali più comuni sono perdita di memoria, disorientamento spazio-temporale, significativo rallentamento ideo-motorio nello svolgimento di attività complesse, difficoltà nella gestione del denaro, ridotta capacità di giudizio critico, perdita di iniziativa, alterazioni dell’umore o ansietà.
Le fasi avanzate di malattia sono caratterizzate dalla perdita pressoché totale delle capacità mnesiche, tale da compromettere il riconoscimento sistematico di luoghi e persone fino a poco prima familiari. Si manifestano difficoltà evidenti di linguaggio, scrittura, lettura, comprensione di un testo scritto o di un racconto, disegno, capacità di calcolo e di risoluzione di problemi. È quasi del tutto compromessa la capacità di svolgere semplici attività della vita quotidiana, come badare all’igiene personale, fare la spesa, interagire con altre persone.
Nella forma avanzata di malattia subentrano gravi alterazioni cognitive e psichiche, che compromettono del tutto l’auto-sufficienza, inclusa la perdita di controllo sulle funzioni fisiologiche (es, disfagia, incontinenza), principali cause di morbilità e mortalità correlate alla DA, quali malnutrizione, infezioni, ospedalizzazioni ricorrenti.

Diabete mellito e demenza
Il DM è molto frequente nella popolazione generale, con prevalenza stimata attorno al 10% della popolazione mondiale (4). Esiste una consolidata evidenza che suggerisce l’esistenza di un’associazione tra demenze e DM. Una revisione sistematica della letteratura ha evidenziato che, rispetto alla condizione di euglicemia, il rischio di decadimento cognitivo e demenza aumenta dal 25 al 91% in presenza di pre-diabete e DM (5). Scarso controllo glicemico e frequenti episodi di ipoglicemia sembrano correlare positivamente con questo rischio, a suggerire che l’instabilità glicemica rappresenti una delle variabili principali nella patogenesi della demenza nel DM2. Il rischio di demenza è fortemente condizionato dal controllo glicemico anche tra i pazienti con DM1. Uno studio di coorte longitudinale su oltre 2800 pazienti con DM1 seguiti tra il 1997 e il 2015 ha documentato un aumento del rischio di demenza nel corso del follow-up: del 66% tra coloro che avevano presentato episodi recidivanti di ipoglicemia grave, del 211% con episodi frequenti di iperglicemia grave e del 620% tra coloro che avevano presentato frequenti episodi di entrambe le alterazioni glicemiche (6). Anche le morbilità associate al DM, che includono insulino-resistenza, obesità, ipertensione arteriosa, dislipidemia aterogena, micro-angiopatia, aterosclerosi, steatosi epatica, rientrano tra i fattori di rischio di decadimento cognitivo e demenza (7).
Evidenze sperimentali e cliniche hanno messo in luce l’esistenza di un forte legame fisiopatologico tra DM e demenza. È stata descritta un’alterazione del metabolismo della sostanza amiloide, sia a livello dei tessuti periferici che cerebrale, così come è stato documentato il ridotto trasporto di acetilcolina attraverso la barriera emato-encefalica in pazienti con DM2 e DA. Esiste evidenza sperimentale di miglioramento delle funzioni cognitive dopo esposizione a insulina e agenti insulino-sensibilizzanti (8,9).
Sono stati identificati alcuni meccanismi biochimici e molecolari alla base di DM e DA, che riguardano l’espressione di geni codificanti per insulina, IGF-1, IGF-2 e loro recettori. La ridotta espressione di tali geni si accompagna a riduzione della sintesi o azione di questi ormoni e la conseguente attenuazione delle loro vie di segnale intra-cellulare a livello corticale si associa a morte cellulare e progressione del decadimento cognitivo (10). Tali alterazioni si associano anche ad aumento dello stress ossidativo, marcata attivazione di mediatori della flogosi e disfunzione mitocondriale (11). L’insulina, inoltre, svolge importanti funzioni a livello cerebrale, connesse alla regolazione della captazione, utilizzo e immagazzinamento del glucosio. Queste includono l’induzione dell’espressione di trasportatori del glucosio (GLUT4), la soppressione dell’espressione della ß3-glicogeno-sintetasi chinasi (GSK3b), la regolazione dell’apoptosi e la neuro-infiammazione attraverso la regolazione della fosforilazione di FOXO, CREB e NF-kB (12). Dato che GSK3b è in grado di fosforilare la proteina tau e di ostacolarne il legame ai micro-tubuli a livello assonale, per garantire lo svolgimento regolare dell’attività della proteina tau è necessaria una ridotta espressione/attività di GSK3b (condizione che si verifica in presenza di adeguati livelli di insulina a livello cerebrale) (12).
Deficit insulinico e insulino-resistenza a livello cerebrale sono coinvolte anche in modo indiretto nella patogenesi della demenza nei pazienti con diabete. La sintesi della metallo-proteasi coinvolta nella degradazione dell’insulina (IDE) è regolata dall’insulina stessa, che controlla la sua concentrazione tissutale con una sorta di feed-back negativo. L’IDE è deputata anche alla degradazione extra-cellulare di sostanze di accumulo come la ß-amiloide e l’amilina. Per prevenire o ridurre l’accumulo di amiloide a livello cellulare, è fondamentale un adeguato funzionamento di IDE (13). In condizioni di deficit insulinico e insulino-resistenza, si riducono i livelli di espressione/attività di IDE e, conseguentemente, si accumula ß-amiloide a livello del tessuto cerebrale corticale (13). Inoltre, l’accumulo di ß-amiloide si associa al deterioramento del signaling insulinico a livello neuronale, suggerendo che la ß-amiloide possa indurre una condizione di insulino-resistenza cerebrale, tale da generare una sorta di circolo vizioso (13). Simili alterazioni sono osservate anche in condizioni dismetaboliche, quali sindrome metabolica, pre-diabete e obesità, in cui predomina il quadro di insulino-resistenza; evidenze epidemiologiche dimostrano un significativo aumento della prevalenza di decadimento cognitivo e demenze (inclusa DA) in queste popolazioni. Pertanto, questo modello ha basi fisiopatologiche solide, che tendono a identificare la DA come una forma di DM cerebrale, oggi nota come DM di tipo 3 (11).
Forme sporadiche di DA con esordio precoce e decorso rapidamente evolutivo si associano a mutazioni del gene codificante per l’apolipoproteina E (APOE). Esistono 3 forme alleliche predominanti del gene APOE (2, 3 e 4). Se l’allele APOE2 è protettivo nei confronti della DA, la variante APOE4, invece, incrementa considerevolmente il rischio di demenza (14). Dal punto di vista fisiopatologico, mutazioni di APOE facilitano l’accumulo intra-cellulare di proteina tau e la deposizione di ß-amiloide a livello cerebrale. Inoltre, si associano ad alterazione del metabolismo lipidico cerebrale, tale da facilitare l’accumulo di colesterolo a livello neuronale, indurre neuro-infiammazione e ostacolare la sintesi della guaina mielinica (15).
Una causa comune di decadimento cognitivo nel DM2, anche se meno frequente rispetto alla DA, è la demenza su base vascolare. Si tratta di una complicanza cronica correlata al DM, che aumenta sensibilmente la suscettibilità al danno vascolare di vasi cerebrali grandi (aterosclerosi) e piccoli  (micro-angiopatia), con conseguente danno ipossico-ischemico a livello corticale. Da notare che non infrequentemente la demenza su base vascolare si sovrappone alla DA, in un quadro clinico indistinguibile rispetto alla sola DA, ma caratterizzato da deterioramento più rapido e severo delle funzioni cognitive (16).

Aspetti terapeutici
Il trattamento della DA si avvale, oltre che del trattamento specifico dei fattori di rischio eventualmente associati (terapia anti-ipertensiva, statine, anti-iperglicemici, depressione, psicosi), nelle forme lievi e in fase iniziale di inibitori della colinesterasi e nelle forme moderate o in fase più avanzata della memantina (antagonista del recettore dell’N-metil-D-aspartato, NMDA) (17).
Lecanemab è stato recentemente approvato per uso clinico dalla FDA (ma non in Europa) (18,19). Si tratta di un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina ß-amiloide, somministrabile per via endovenosa, che si è dimostrato in grado di contrastarne l’accumulo a livello corticale e di poter rallentare il decorso clinico della DA (19). Il farmaco è gravato da frequenti effetti avversi cerebrali, come micro- e macro-emorragie, siderosi superficiale ed edema. La frequenza e la gravità di questi effetti avversi ne limita l’impiego (20).
Non esistono terapie mirate per la prevenzione e cura del decadimento cognitivo e della demenza nei pazienti con DM2. Tuttavia interventi sullo stile di vita (21) e farmacologici mirati al controllo di iperglicemia, ipertensione arteriosa, dislipidemia e altri fattori di rischio possono avere effetti positivi sulla prognosi dei pazienti con demenza e diabete. Relativamente ai farmaci anti-iperglicemici, risultati controversi ma complessivamente promettenti sono stati ottenuti dall’impiego di pioglitazone (che si associa a riduzione del rischio di demenza, specialmente nei pazienti con storia di cardiopatia ischemica o ictus cerebrale di natura ischemica, 22), metformina, agonisti GLP-1 e gliflozine (23-25). Al contrario, le sulfaniluree si accompagnano a un eccesso di rischio (26). Alla base di questi risultati vi è l’azione anti-iperglicemica, insulino-sensibilizzante, anti-ossidante, anti-apoptotica, anti-infiammatoria. Sono in corso studi mirati per stabilire l’effetto di tali molecole sull’evoluzione del decadimento cognitivo in pazienti con DA (27,28). Risultati promettenti in termini di neuro-protezione potrebbero derivare anche dall’impiego di tirzepatide (29).

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