Chetoconazolo

Alessandro Mondin & Chiara Sabbadin
UOC di Endocrinologia, Azienda Ospedale Università di Padova

(aggiornato ad agosto 2024)

 

INTRODUZIONE
Il trattamento di prima linea per la sindrome di Cushing (CS, Cushing’s syndrome), dove praticabile, resta ad oggi la terapia chirurgica. Nei casi in cui il trattamento chirurgico non sia praticabile, o che quest’ultimo non sia risolutivo (mancata radicalità, recidive), sono necessari altri tipi di trattamento (1-4):

• applicabili a tutte le forme di CS: ripetizione della chirurgia, trattamento farmacologico ad azione surrenalica o periferica, bisurrenectomia;
• forma ipofisaria: possono essere presi in considerazione anche farmaci ad azione ipofisaria e radioterapia;
• forme ectopiche aggressive o carcinoma surrenalico: considerare anche trattamenti mirati alla patologia di base (chemioterapia, radioterapia, trattamento radio-metabolico o approcci locali come la chemio-embolizzazione).

L’ampliamento del panorama dei principi attivi disponibili ha determinato un crescente interesse per la terapia farmacologica dell’ipercortisolismo (5): la tabella 1 riporta le molecole maggiormente impiegate.

 

Tabella 1 Principali farmaci per la sindrome di Cushing
Sede d’azione	Meccanismo	Farmaci
Ipofisi	Agonista sul recettore dopaminergico D2	Cabergolina
	Agonista sui recettori della somatostatina	Pasireotide
Surrene	Inibitore della steroidogenesi	Metirapone Osilodrostat Chetoconazolo/ Levo-chetoconazolo Etomidate
	Inibitore della steroidogenesi + citotossicità	Mitotane
Periferia	Antagonista sul recettore dei glucocorticoidi	Mifepristone

 

Da sottolineare comunque che in ogni paziente vanno affrontare con terapie specifiche le comorbilità e le complicanze della CS, a livello cardiologico, vascolare, osseo, metabolico, infettivo e psichiatrico, senza aspettare che la terapia della CS le risolva: questo talvolta/spesso non avviene o avviene con grave ritardo rispetto alle necessità cliniche.

 

RUOLO DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
L’obiettivo primario del trattamento per la CS è normalizzare i livelli di cortisolo per correggere le manifestazioni cliniche e prevenire le complicanze correlate all’ipercortisolismo. Infatti, dopo la chirurgia, la diminuzione del cortisolo conseguente al trattamento è un indice prognostico di remissione dell’ipercortisolismo (6). Ferma restando la centralità dell’approccio chirurgico quale terapia eziologica primaria, il trattamento farmacologico può entrare in gioco nella fase pre e/o post-chirurgica, o come unica terapia nei casi in cui la chirurgia risulta controindicata o rifiutata dal paziente. Questi tre scenari sono brevemente analizzati di seguito.

 

Trattamento farmacologico in fase pre-chirurgica

Indicazioni: l’utilizzo del trattamento medico pre-chirurgico, solitamente di breve durata, è generalmente indicato in:

• casi gravi in cui vi sia necessità di correggere o ridurre rapidamente i livelli di cortisolo per i rischi derivanti dalle alterazioni indotte dall’ipercortisolismo (grave ipertensione, ipopotassiemia, diabete scompensato, difetti della coagulazione, suscettibilità alle infezioni, psicosi). Queste situazioni possono dipendere dal (frequente) ritardo diagnostico o conseguire alla rapidità di insorgenza della condizione (forme da secrezione ectopica di ACTH o carcinomi del surrene);
• i dati sul trattamento per le forme non severe sono meno chiari, ma un’ulteriore indicazione può essere l’impossibilità ad accedere alla terapia chirurgica in tempi brevi.

Obiettivo: ridurre i livelli di cortisolo e i sintomi collegati al suo eccesso, per preparare adeguatamente il paziente all’atto operatorio. L’utilizzo della terapia farmacologica pre-chirurgica non sembra influenzare l’esito chirurgico, ma può confondere l’interpretazione del cortisolo post-operatorio come marcatore iniziale di remissione (7).

Scelta del trattamento: dipende da:

• eziologia della CS;
• condizioni cliniche generali e stato di gravità del paziente;
• rapidità d’azione del farmaco nel ridurre i livelli di cortisolo.

I farmaci più utilizzati nel pre-operatorio sono gli inibitori della steroidogenesi. Specie nei casi in cui sia necessario un rapido controllo dell’ipercortisolismo, i farmaci di scelta sono osilodrostat e metirapone per os (2). Vari dati sono disponibili anche per il chetoconazolo, ma bisogna considerare la necessità di monitoraggio epatico intensivo. Nelle forme gravi è possibile considerare anche regimi di associazione, tenendo conto del rischio di potenziamento di alcuni effetti collaterali (p.e. allungamento del QT riportato sia con osilodrostat che con chetoconazolo). L’iposurrenalismo è un effetto indesiderato “voluto” in questi contesti, e, specie se si agisce in modo aggressivo sui livelli di cortisolo, può essere opportuno considerare uno schema “block and replace”, in cui ai farmaci ipocortisolemizzanti viene associata la terapia ormonale steroidea a scopo sostitutivo. Il timing di tale provvedimento è guidato dalla clinica e dai valori di cortisolemia mattutini, anche se quest’ultima può risultare falsamente elevata in dosaggio immunometrico per accumulo di precursori in corso di trattamento con alcuni inibitori della steroidogenesi (8). Alcune casistiche cliniche supportano anche l’utilizzo off-label dell’etomidate in questo contesto (9). In caso di ipercortisolismo grave con fallimento della terapia farmacologica, può anche essere considerata la bisurrenectomia in urgenza (10).

 

Trattamento farmacologico in fase post-chirurgica

Indicazioni: fallimento chirurgico o recidive, dove è possibile utilizzare la terapia farmacologica sia da sola che in combinazione ad altri provvedimenti (p.e. in attesa dell’effetto della radioterapia in caso di malattia di Cushing persistente o recidivata) (2).

Scelta del farmaco: è influenzata dalle caratteristiche del paziente, dalle sue condizioni cliniche (comorbilità, intolleranze) e dalla durata prevista del trattamento (descritti fenomeni di escape con alcuni trattamenti). La tabella 2 riporta alcuni suggerimenti. I dati sulle terapie di combinazione sono minori rispetto a quelli sui singoli trattamenti, ma sono state proposte varie combinazioni mirate ad aumentare l’efficacia e a ridurre gli effetti collaterali in caso di alti dosaggi. Va tenuto presente che alcuni schemi possono comportare aumento di alcune tossicità (2).

 

Trattamento farmacologico come unica terapia

Indicazioni: prima linea in alcuni pazienti con CS non operabili, come ad esempio quelli con massa tumorale non accessibile, con forme neoplastiche metastatiche in stadio avanzato, con condizioni cliniche generali compromesse e, infine, in cui l’intervento chirurgico viene rifiutato o sconsigliato (2).

Scelta del trattamento: come nel post-chirurgia, si basa sulla forma eziologica, sulle condizioni generali del paziente, sulla gravità del quadro clinico, sulla rapidità d’azione e tollerabilità dei farmaci, soprattutto considerando un possibile trattamento a lungo termine (11).

 

Tabella 2 Accenni sulla scelta dei farmaci per la sindrome di Cushing
Necessità di rapido controllo dell’ipercortisolismo	Metirapone, osilodrostat (ed eventualmente etomidate off-label)
Ipercortisolismo lieve o moderato in forme ipofisarie, con necessità di controllare il volume della lesione	Pasireotide (ed eventualmente cabergolina off-label)
Forme persistenti con desiderio di gravidanza o gravidanza in atto*	Metirapone (è il principio attivo con maggiori dati in tale contesto)
Giovani donne con clinica correlata all’iperandrogenismo	Chetoconazolo
Giovani uomini con sindrome di Cushing	Evitare chetoconazolo per il rischio di ipogonadismo (meglio metirapone)
Presenza di comorbilità	soggetti già diabetici: attenzione con pasireotide epatopatia pre-esistente o utilizzo concomitante di farmaci metabolizzati dal CYP3A4: attenzione con chetoconazolo
* In caso di malattia mal controllata può avere indicazione a tale scopo la bisurrenectomia, previo adeguato counseling sul conseguente iposurrenalismo e, nelle forme ipofisarie, sul rischio di sindrome di Nelson

 

 

GESTIONE DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
Il monitoraggio della risposta alla terapia è generalmente sia clinico che biochimico, fatta eccezione per gli antagonisti del recettore dei glucocorticoidi (mifepristone), in cui è richiesto solo lo stretto monitoraggio clinico.
Il monitoraggio clinico deve tenere conto anche di manifestazioni cliniche correlabili all’insorgenza di iposurrenalismo iatrogeno, che potrebbero essere confuse con effetti avversi dei trattamenti utilizzati, in primis per quanto riguarda le manifestazioni gastro-intestinali.
Per quanto riguarda il monitoraggio biochimico, il parametro maggiormente utilizzato è la cortisoluria delle 24 ore, mentre è più dibattuto il ruolo del ripristino del ritmo circadiano (misurato come cortisolo sierico o salivare notturno) (12). Tali parametri, tuttavia, non sono informativi per quanto riguarda il rischio di iposurrenalismo iatrogeno, per cui è opportuna anche la valutazione concomitante della cortisolemia del mattino (2). In relazione alle metodiche di laboratorio utilizzate, va ricordato che i dosaggi immunometrici sono soggetti al rischio di cross-reazione da steroidi affini al cortisolo: l’utilizzo di inibitori della steroidogenesi può comportare il rischio di accumulo di precursori, che possono portare a sotto-stimare l’efficacia del trattamento ma anche a mascherare l’insorgenza di un eventuale iposurrenalismo. Anche se ancora non diffusamente disponibile, la valutazione in spettrometria di massa può ovviare a questa problematica (13).
Una volta instaurato il trattamento, in caso di adeguata tolleranza al principio attivo, si possono verificare due situazioni:

• nei pazienti responsivi al trattamento, può essere valutata la prosecuzione eventualmente a dosaggi più bassi se sufficienti a garantire l’eucortisolismo, proseguendo un regolare follow-up per possibili fenomeni di escape dall’efficacia di alcuni farmaci (2);
• nei pazienti non responsivi o pauci-responsivi o che nel tempo subiscono un escape, il farmaco di prima scelta può essere sostituito o associato a un altro. La sostituzione o l’associazione farmacologica sono decise su base individuale.

La poli-terapia potrebbe trovare indicazione qualora il tentativo con un secondo preparato farmacologico risulti poco efficace. L’associazione potrebbe considerare l’abbinamento di farmaci con diversa rapidità d’azione, ad esempio a rapido effetto (metirapone e/o ketoconazolo) con farmaci più lenti (mitotane) (14) o, nel caso di malattia di Cushing, con diversi target d’azione (ipofisario e surrenalico) (15).

 

CARATTERISTICHE E RISULTATI DEI SINGOLI FARMACI (ulteriori informazioni più dettagliate sono riportare nelle schede dei singoli farmaci)

 

Tabella 3 Approvazione e indicazione dei farmaci per la sindrome di Cushing
Farmaco	FDA	EMA	Off-label
Chetoconazolo		x
Metirapone		x
Pasireotide	x (solo malattia di Cushing)	x (solo malattia di Cushing)
Osilodrostat	x	x
Cabergolina			x (solo malattia di Cushing)
Mitotane	x (carcinoma del surrene)	x (carcinoma del surrene)	x (forme gravi di sindrome di Cushing, Legge 648/1996)
Levo-chetoconazolo	x
Etomidate			x
Mifepristone	x

 

 

Chetoconazolo (Ketoconazole HRA®)

Meccanismo d’azione: è un inibitore della steroidogenesi, che inibisce varie tappe enzimatiche della biosintesi del cortisolo a livello surrenalico. Inibisce inoltre la sintesi surrenalica di aldosterone e la produzione di androgeni surrenalici e gonadici (nel maschio). Alcuni dati in vivo e in vitro suggerirebbero anche un possibile effetto diretto sulle cellule tumorali ACTH-secernenti nei pazienti con malattia di Cushing (16).

Farmaco-cinetica: è assorbito rapidamente (picco plasmatico a 1-2 ore), presenta emivita crescente con dose e durata del trattamento (fino a 10 ore), ed è eliminato prevalentemente per via biliare.

Indicazione: è registrato in Europa per il trattamento di pazienti di età > 12 anni affetti da ipercortisolismo.

La dose raccomandata all’inizio del trattamento è 400-600 mg/die, per via orale, che può essere aumentata rapidamente fino al dosaggio massimo di 1200 mg/die.

I dati salienti di efficacia di questo farmaco sono tutti retrospettivi e basati principalmente su studi monocentrici, salvo uno studio multicentrico francese (tabella 4). In una precedente metanalisi era riportato un tasso medio di normalizzazione della cortisoluria del 49% (17), anche se nel 10-15% dei casi è stato descritto un fenomeno di escape dall’efficacia del trattamento, che può richiedere un incremento della dose. Anche se la cortisoluria non viene normalizzata, è stato descritto un miglioramento clinico (5).

Avvertenze per l’utilizzo:

• può indurre epatotossicità;
• può indurre iposurrenalismo iatrogeno;
• può determinare allungamento dell’intervallo QTc;
• è implicato in molteplici interazioni farmacologiche;
• può indurre ipogonadismo nei maschi per inibizione della steroidogenesi androgenica surrenalica e gonadica;
• è controindicato durante la gravidanza e non deve essere impiegato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.

 

 

Metirapone (Cormeto®)

Meccanismo d’azione: inibisce la sintesi di cortisolo e corticosterone bloccando principalmente la 11ß-idrossilasi surrenalica. Ne conseguono da un lato un accumulo di precursori, tra cui 11-desossicortisolo e desossicorticosterone, e dall’altro un calo della concentrazione plasmatica di cortisolo in grado di stimolare la secrezione di ACTH, che accelera la biosintesi di steroidi, inclusa quella di androgeni.

Farmaco-cinetica: è assorbito rapidamente, con picco di concentrazione plasmatica un’ora dopo la somministrazione orale. Il farmaco è eliminato rapidamente dal plasma via glucuronidazione epatica (emivita plasmatica di circa 2 ore).

La dose iniziale può variare da 250 a 1000 mg/die, a seconda della gravità e della causa dell’ipercortisolismo; la titolazione può essere rapida in base alla clinica e ai dati biochimici, con un periodo di aggiustamento solitamente di 1–4 settimane. Tale farmaco si presta ad approcci di tipo block and replace per le forme severe di CS.

In relazione all’efficacia, una precedente metanalisi riportava una media di normalizzazione della cortisoluria nel 76% dei pazienti (17) e i dati preliminari di un recente studio prospettico multicentrico di fase III/IV sembrano corroborare i riscontri di precedenti studi retrospettivi (tabella 4).

Avvertenze per l’utilizzo:

• può causare riduzione rapida dei livelli di cortisolemia con potenziale iposurrenalismo iatrogeno;
• il trattamento cronico può provocare ipertensione;
• non è raccomandato in gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

 

 

Pasireotide (Signifor®)

Meccanismo d’azione: è un analogo della somatostatina con elevata affinità per 4 delle 5 isoforme recettoriali, in particolare per l’isoforma 5, espressa dalle cellule dei tumori ACTH-secernenti.

Indicazione: adulti con malattia di Cushing non candidabili all’intervento chirurgico o in cui quest’ultimo è fallito.

Farmaco-cinetica: va somministrato per via sc due volte al giorno, è rapidamente assorbito e il picco nel plasma è raggiunto entro 30 minuti. È eliminato principalmente per via epatica (escrezione biliare).

La risposta clinica e bioumorale va valutata dopo due mesi e, se assente, va considerata l’interruzione del trattamento. Anche se non presente in RCP, in caso di risposta parziale è possibile considerare terapie di associazione (18).

Pasireotide è stato approvato a seguito di un ampio studio di fase III (tabella 4). Oltre all’efficacia biochimica, in alcuni pazienti è stata riportata riduzione del volume dell’adenoma ipofisario (19).

Avvertenze per l’utilizzo:

• è frequentemente associato a iperglicemia;
• è raccomandato il monitoraggio della funzionalità epatica;
• può indurre allungamento del QTc;
• può indurre iiposurrenalismo iatrogeno;
• non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dall’ACTH;
• non deve essere usato durante la gravidanza.

 

 

Osilodrostat (Isturisa®)

Meccanismo d’azione: potente inibitore della 11β-idrossilasi surrenalica, con conseguente accumulo di precursori, tra cui l’11-deossicortisolo. Il calo della concentrazione plasmatica di cortisolo stimola di riflesso la secrezione di ACTH, che accelera la biosintesi di steroidi, inclusa quella di androgeni.

Indicazione: in Italia negli adulti per il trattamento della CS endogena.

Farmaco-cinetica: osilodrostat presenta rapido assorbimento orale (picco plasmatico a 1 ora), l’emivita stimata è di 4 ore e lo stato stazionario sembra raggiunto entro il secondo giorno di trattamento. L’eliminazione è principalmente per metabolismo epatico.

Va assunto per via orale, solitamente con dose iniziale di due compresse da 1 mg due volte al giorno (ogni 12 ore circa). In base alla risposta al trattamento (cortisolo libero urinario e cortisolo sierico/plasmatico), la dose potrà essere aumentata (con titolazione graduale) fino alla dose massima raccomandata di 30 mg x 2 volte/die, con dose di mantenimento usuale tra 2 e 7 mg x 2 volte/die. Tale farmaco si presta ad approcci di tipo block and replace per le forme severe.
Osilodrostat è stato approvato a seguito di solidi studi di fase III (tabella 4).

Avvertenze per l’utilizzo:

• può causare riduzione rapida dei livelli di cortisolemia, con potenziale iposurrenalismo iatrogeno;
• può causare allungamento del QTc;
• alcuni pazienti con malattia di Cushing hanno presentato progressione del tumore corticotropo in corso di terapia;
• pre-terapia correggere ipokaliemia, ipocalcemia e ipomagnesiemia;
• non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

 

 

Cabergolina (Dostinex® e altri)

Utilizzata off-label per la malattia di Cushing per forme lievi o come add-on ad altri trattamenti, essendo poco costosa, per uso orale e con buon profilo di tollerabilità.

Farmaco-cinetica: è rapidamente assorbita a livello intestinale e presenta emivita di qualche giorno e metabolismo epatico.

Il più grande studio retrospettivo multicentrico ha evidenziato ottima risposta (tabella 4), seppur gravata frequentemente da fenomeni di escape. In alcuni casi cabergolina si è dimostrata anche efficace nell’indurre una riduzione del volume dell’adenoma corticotropo.

Il trattamento prevede generalmente un dosaggio tra 0.5 e 7 mg alla settimana.

Avvertenze per l’utilizzo:

• dopo un uso prolungato si sono osservati processi infiammatori delle sierose, fibrosi polmonare, fibrosi retro-peritoneale e valvulopatie cardiache. Cabergolina è pertanto controindicata in pazienti con storia o sospetto di fibrosi polmonare, pericardica o retro-peritoneale;
• le valvulopatie cardiache sembrano correlare all’esposizione cumulativa al farmaco;
• può indurre ipotensione posturale;
• può associarsi a disturbi psichiatrici da perdita del controllo sugli impulsi (ludopatia, ipersessualità, spese eccessive o compulsive, bulimia) ed esacerbazione di disturbi psichiatrici pre-esistenti.

 

 

Mitotane (Lysodren®)

Indicazioni: è autorizzato in Italia per il carcinoma surrenalico, mentre è off-label per le altre forme di CS. È possibile prescriverlo nelle forme severe attraverso la Legge 648/1996, in cui comunque è generalmente considerato come add-on ad altre terapie ad effetto più rapido (metirapone, osilodrostat).

Mitotane ha dimostrato di essere efficace nel controllare l’ipercortisolsmo: una metanalisi ha individuato un tasso medio di normalizzazione della cortisoluria dell’82% (escludendo il carcinoma surrenalico) (tabella 4). I dati suddetti però derivavano principalmente da casistiche vecchie (dubbia affidabilità dei dosaggi), monocentriche e retrospettive.

Inoltre, mitotane presenta stretta finestra terapeutica e molteplici effetti collaterali, per cui la più recente consensus sulla malattia di Cushing suggerisce, quando possibile, di limitarne l’utilizzo al carcinoma surrenalico (2).

 

 

Terapie di combinazione
I dati relativi sono ad oggi limitati, ma tale approccio risulta ragionevole nella pratica clinica per ottimizzare la risposta clinica e biochimica in pazienti con ipercortisolismo severo o parzialmente resistente alla mono-terapia. Importante considerare che, se da un lato l’utilizzo di terapie combinate può consentire un dosaggio inferiore dei singoli agenti e limitare i rischi di tossicità, dall’altro alcuni farmaci possono avere effetti avversi analoghi con incremento quindi del loro rischio (p.e. allungamento del QTc). La tabella 4 riporta alcuni degli studi sul tema.

 

Tabella 4 Studi per la terapia di combinazione nella sindrome di Cushing
Farmaci usati (ref)	Setting	Risultati
Cabergolina + Chetoconazolo (20)	Malattia di Cushing	Normalizzazione della cortisoluria aggiungendo chetoconazolo in circa 2/3 dei casi
Pasireotide + Cabergolina + Chetoconazolo (21)	Malattia di Cushing	Normalizzazione della cortisoluria nell'88% dei casi
Metirapone + Chetoconazolo (22)	Sindrome di Cushing	Normalizzazione della cortisoluria nel 45% dei casi
Mitotane + Metirapone + Chetoconazolo (14)	Sindrome di Cushing severa	Miglioramento clinico Significativa riduzione della cortisoluria
Cabergolina + Chetoconazolo (15)	Malattia di Cushing	Normalizzazione della cortisoluria nel 79% dei casi
Pasireotide + Cabergolina (18)	Malattia di Cushing	Normalizzazione della cortisoluria nel 40% dei casi

 

 

I FARMACI DISPONIBILI IN ITALIA (tabelle 5,6)

Ad oggi solo 4 farmaci sono approvati da AIFA per l’indicazione CS:

• Chetoconazolo (Ketoconazole HRA®),
• Metirapone (Cormeto®),
• Pasireotide (Signifor®), nella formulazione sottocutanea BID (nonostante studi di fase III con ottimi risultati inel Cushing (23), la formulazione intramuscolo mensile è prescrivibile solo per l’acromegalia);
• Osilodrostat (Isturisa®).

 

Tabella 5 Principali studi sull’efficacia dei singoli farmaci in uso in Italia
Farmaco	Ref	Disegno (N)	Normalizzazione CLU
Chetoconazolo	24	Retrospettivo (N = 200)	49%
Metirapone	25	Prospettico (N = 50)	47%
Pasireotide	19	Prospettico (N = 162)	20%
Osilodrostat	26	Prospettico (N = 137)	53%
	27	Prospettico (N = 48)	77%
Cabergolina	28	Retrospettivo (N = 53)	40%
Mitotane	29	Retrospettivo (N = 76)	72%

 

 

Tabella 6 Indicazioni da RCP per aggiustamento della dose in pazienti con ridotta funzione renale o epatica
Farmaco	Compromissione funzione renale (prestare attenzione alla ridotta affidabilità della cortisoluria)	Compromissione funzione epatica (Child-Pugh CTP)
Chetoconazolo	Invariata	Controindicato con insufficienza epatica acuta o cronica
Metirapone	Non riportate indicazioni specifiche	Non riportate indicazioni specifiche. Nota: pazienti con cirrosi epatica presentano spesso ritardo nella risposta a causa del danno epatico che prolunga l’emivita di eliminazione plasmatica del cortisolo.
Pasireotide	Invariata	compromissione lieve (CTP-A): invariata; compromissione moderata (CTP-B): riduzione dose iniziale (0.3 mg x 2/die); compromissione severa (CTP-C): controindicato.
Osilodrostat	Invariata	compromissione lieve (CTP-A): invariata; compromissione moderata (CTP-B): riduzione dose iniziale (1 mg x 2/die); compromissione severa (CTP-C): 1 mg/die preferibilmente alla sera.

 

L’utilizzo del mitotane (Lysodren®) è off-label, salvo che per l’utilizzo nel carcinoma surrenalico o prescrivibile attraverso la Legge 648/1996 nella CS grave.
La cabergolina (Dostinex®) è utilizzata off-label per il trattamento delle forme ipofisarie a seguito di evidenze di efficacia.
Levo-chetoconazolo e mifepristone sono approvati da FDA ma non da EMA, per cui non sono disponibili in Italia.
L’etomidate è un potente inibitore della steroidogenesi, maggiormente utilizzato per le sue proprietà anestetiche; il suo uso off-label è supportato per la CS severa per via parenterale (2).
Nelle forme aggressive il controllo di malattia può essere ottenuto anche con l’impiego di farmaci chemioterapici, mirando alla cito-tossicità sulle cellule neoplastiche (temozolomide nelle forme ipofisarie o etoposide/doxorubicina/cisplatino nel carcinoma surrenalico) (30,31).

 

NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
La tabella 7 riporta le nuove prospettive terapeutiche per la CS con riferimento alla fase di sperimentazione in corso.

 

Tabella 7 Nuovi farmaci in sperimentazione per il trattamento della sindrome di Cushing
Fase di studio	Riferimenti agli studi	Principio attivo	Target
Fase III	CORT125134-455 (completato) CORT125134-452 (in corso)	Relacorilant	Periferico
Fase II	NCT02160730 (completato) NCT03774446 (in corso)	Roscovitina	Ipofisario
	NCT02484755 (in corso)	Gefitinib	Ipofisario
	NCT04339751 (in corso)	Vorinostat	Ipofisario
	EudraCT 2020-005605-93 (in corso)	Silibinina	Ipofisario
	EudraCT 2019-004019-29 (in corso)	Acido retinoico (+ cabergolina)	Ipofisario
	EudraCT 2021-006184-19 (in corso)	SPI-62	Periferico
Dati su volontari sani		TBR-065	Ipofisario
Dati pre-clinici		JQ-1	Ipofisario
		MC2R antagonisti	Surrenalico

 

CONCLUSIONI
Il trattamento della CS sta vivendo un periodo di rinnovamento grazie alla presenza di nuove opzioni terapeutiche autorizzate per la specifica indicazione con proprietà farmacologiche, meccanismi d’azione e anche controindicazioni molto diverse. Tutto ciò porta a un utilizzo “personalizzato” della terapia farmacologica, in base alle caratteristiche cliniche e al momento della storia clinica del paziente in cui deve agire il trattamento medico. Infatti, pur considerando l’approccio chirurgico il trattamento di prima linea nel paziente con CS, la terapia farmacologica riveste un ruolo fondamentale nella gestione del paziente con CS in diverse fasi della sua storia clinica.
Le difficoltà e il ritardo diagnostico possono portare il paziente con CS a sviluppare numerose e rilevanti complicanze internistiche, che possono aumentare i rischi dell’atto chirurgico. La possibilità, quindi, di controllare la malattia e i suoi sintomi prima dell’intervento e in tempi rapidi è di fondamentale importanza per ridurre i rischi correlati alla chirurgia e all’ospedalizzazione del paziente.
Nel caso delle recidive post-chirurgiche, il trattamento farmacologico deve poter rispondere a esigenze di durata del trattamento molto variabili, essendo utilizzato in attesa di un secondo intervento o dell’effetto terapeutico della terapia radiante, o, addirittura, come unica opzione.
Infine, la terapia farmacologica riveste un ruolo centrale, laddove rappresenta l’unica possibilità terapeutica percorribile. Nei casi di pazienti non responsivi o di escape al trattamento medico, la presenza di più opzioni farmacologiche, diverse tra loro, permette eventuali combinazioni o sostituzioni, come nel caso di effetti collaterali non gestibili.

 

BIBLIOGRAFIA

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