dell'iperparatiroidismo
Terapia radio-recettoriale nei tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici (GEP-NET)
Angelina Filice & Annibale Versari
Struttura Complessa di Medicina Nucleare, Azienda USL-IRCCS di Reggio Emilia
(aggiornato al 14 giugno 2021) questo capitolo è in attesa di aggiornamento
Introduzione
La terapia radiorecettoriale (Peptide Receptor Radionuclide Therapy - PRRT) trova il proprio razionale nell’espressione, da parte delle neoplasie neuroendocrine (NEN), dei recettori per la somatostatina (SSTR). Le NEN sono, infatti, caratterizzate da un’elevata espressione dei SSTR sulla membrana delle cellule tumorali. I sottotipi SSTR2 e SSTR 5 sono quelli più frequentemente rappresentati e possono essere usati per l’imaging e per la PRRT (1).
La presenza di tali recettori sulla superficie cellulare può essere documentata tramite indagini di immuno-istochimica o in vivo, mediante l’imaging medico-nucleare che utilizza analoghi della somatostatina radio-marcati. Il primo radio-farmaco a essere impiegato in quest’ambito è stato l’Octreoscan marcato con (111In), un isotopo radioattivo che emette radiazioni gamma e per il quale si utilizza come sistema di rilevazione la gamma-camera. In tempi più recenti c’è stato lo sviluppo di nuovi analoghi della somatostatina, i DOTA-peptidi, marcati con l’isotopo 68Ga, che emette positroni rilevabili in PET/TC. Per quanto nei centri di medicina nucleare vengano ancora entrambi utilizzati con indicazioni sovrapponibili, questi ultimi si sono dimostrati superiori ai precedenti in termini di accuratezza diagnostica (2). La positività dell’imaging medico-nucleare, che documenti un’adeguata captazione del radio-peptide, rappresenta un pre-requisito fondamentale per la selezione del paziente per la PRRT (3).
Radio-farmaci
I radio-farmaci prevalentemente impiegati in PRRT sono attualmente 90Y/177Lu-DOTATOC/DOTATATE, con caratteristiche fisiche diverse. Il vettore è il peptide analogo della somatostatina (DOTATOC o DOTATATE), che spesso è lo stesso impiegato in diagnostica PET/TC marcato con 68Ga. Ovviamente, nel caso della PRRT, l’isotopo radioattivo legato al vettore non è un emettitore di positroni come in diagnostica (68Ga), ma un ß-emettitore, che permette di irradiare la sede di accumulo e cioè la lesione neoplastica:
- 90Yttrio (90Y) è un radio-nuclide con un’emivita di 67 giorni, che emette particelle ß di 2.27 MeV, con una penetrazione nei tessuti di circa 12 mm;
- 177Lutezio (177Lu) ha un’emivita di 6.64 giorni, che emette particelle ß di energia inferiore (0.5 MeV), con capacità di penetrazione nei tessuti di circa 2 mm.
Queste caratteristiche fisiche si traducono, quindi, in una maggior capacità di penetrazione dei radio-farmaci marcati con 90Y, che quindi risultano più efficaci in caso di lesioni di maggiori dimensioni (> 2 cm), ma che al tempo stesso hanno un maggior impatto dal punto di vista dosimetrico sugli organi a rischio (reni e midollo osseo), mentre i radio-farmaci marcati con 177Lu sono più appropriati per le lesioni di piccole dimensioni (< 2 cm), con minor impatto dosimetrico sugli organi a rischio e consentono la somministrazione di dosi più elevate (4). Le conoscenze sul diverso potere di penetrazione degli isotopi radioattivi utilizzati in PRRT hanno portato all’impiego in molti studi dei due radio-farmaci utilizzati in tandem, al fine di sfruttarne le diverse caratteristiche (5,6).
PRRT: studi di efficacia e di tossicità
Nel corso di più di venti anni di esperienza sulla PRRT sono stati pubblicati prevalentemente studi di fase I-II, molto eterogenei per vari aspetti (popolazione di pazienti e tipi di neoplasia neuroendocrina, radio-farmaci e isotopi radioattivi, dosi e schemi terapeutici, ecc) e pertanto difficilmente confrontabili. Nonostante tale eterogeneità, tuttavia, gli studi di efficacia hanno documentato un controllo della malattia in termini di risposta (parziale e completa) e di stazionarietà tra il 66% e il 92% (7-14).
Gli autori di una metanalisi pubblicata nel 2015 (15), che ha incluso 6 studi per un totale di 473 pazienti con NET inoperabili o metastatici sottoposti a PRRT, ne hanno confermato l’efficacia, evidenziando una risposta obiettiva globale del 29% con criteri RECIST e del 23% con criteri SWOG. La percentuale media di controllo di malattia è 81% nel gruppo RECIST e 82% nel gruppo SWOG.
Un lavoro del 2016 in 6 centri in Germania ha analizzato l'efficacia terapeutica di 90Y e 177Lu in 450 pazienti affetti da NEN del pancreas (38%), dell'intestino tenue (30%), a primitività incerta (19%) e NET polmonari (4%). La sopravvivenza globale mediana di tutti i pazienti è stata di 59 mesi. I pazienti affetti da neoplasie di grado II e III hanno mostrato sopravvivenza globale più bassa rispetto a quelli affetti da neoplasie di grado I. La sopravvivenza dei pazienti affetti da tumori di basso grado dell'intestino tenue è significativamente maggiore, rispetto a quella degli affetti da tumori di altri distretti corporei. Una remissione completa del tumore si è avuta nel 5.6% dei casi, mentre il 22.4% dei pazienti ha presentato una risposta parziale, il 47.3% è risultato stabile, il 4% è andato in progressione (16).
Nella gestione dei GEP-NET è attualmente ben noto che ottenere una stabilizzazione di malattia è da considerarsi un buon risultato in termini di controllo della malattia, in quanto, dal punto di vista prognostico, stabilizzazione e risposta al trattamento mostrano un’analoga probabilità di sopravvivenza (13).
A fronte dei risultati ottenuti in termini di efficacia, inoltre, la PRRT negli studi pubblicati nel corso degli anni, si è dimostrata essere ben tollerata in termini di tossicità. Gli effetti collaterali acuti sono generalmente lievi e auto-limitanti. Tra la tossicità acuta e a breve termine, sono più frequenti nausea, vomito e affaticamento, mentre i pazienti riferiscono meno frequentemente dolore addominale, diarrea e si riscontra lieve tossicità ematologica reversibile. L'alopecia e la sindrome carcinoide sono rare. I reni e il midollo osseo sono considerati organi a rischio per la tossicità a lungo termine nella PRRT. I possibili effetti collaterali gravi a lungo termine sono, infatti, l'insufficienza renale, la sindrome mielo-displastica (MDS) o la leucemia acuta (LA). Quindi, prima di iniziare la PRRT devono essere valutate la riserva ematologica e la funzionalità renale.
Come documentato in molti studi, è ormai noto che la somministrazione di aminoacidi, come forma di protezione renale, riduce l’irradiazione dei reni e di conseguenza la probabilità di comparsa di tossicità renale. In una revisione pubblicata pochi anni fa gli autori riportano una tossicità renale severa (grado 3/4) in < 3% dei pazienti qualora si usi un’adeguata protezione renale, che arriva al 15% negli studi in cui si usino protocolli senza somministrazione di aminoacidi (17).
Molti studi hanno riportato effetti a lungo termine sul midollo osseo. LA o MDS sono state riportate in < 3% dei pazienti che hanno ricevuto PRRT. In uno degli studi con una casistica più ampia (807 pazienti) è stata osservata tossicità ematologica lieve/assente nella grande maggioranza dei pazienti (82.2%) e severa nel 9.5%, in particolare 2.35% MDS e 1.1% LA (18). In uno studio comprendente 142 pazienti è stata osservata tossicità ematologica transitoria di grado 3-4 nel 12.8% dei pazienti, mentre LA e MDS sono state osservate rispettivamente nello 0.1% e 0.1% dei casi (19).
Studio di fase 3 NETTER-1 e approvazione del 177Lu-DOTATATE
Nonostante i numerosi studi sopra-citati, solo nel 2017 c’è stata la pubblicazione del NETTER-1, il primo studio multi-centrico, randomizzato di fase 3 sulla PRRT in 229 pazienti con tumori del piccolo intestino in progressione, inoperabili e positivi al recettore della somatostatina (20): sono stati confrontati 177Lu-DOTATATE (4 dosi da 7400 MBq ogni 8 settimane) più 30 mg di octreotide ogni 4 settimane per il controllo dei sintomi, verso una dose elevata di octreotide (60 mg ogni 4 settimane). L'end-point primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), che è risultata significativamente diversa (p < 0.0001) tra i gruppi: al momento dell'analisi, la mediana non era stata ancora raggiunta per 177Lu-DOTATATE, mentre era di 8.5 mesi per octreotide LAR. Gli autori hanno riportato una riduzione del 79% del rischio di progressione o morte nei pazienti trattati nel braccio PRRT rispetto al braccio di controllo. Oltre a migliorare la PFS, 177Lu-DOTATATE fornisce un significativo beneficio in termini di qualità di vita (21).
Lo studio Erasmus (22) a supporto del NETTER-1 ha valutato sicurezza ed efficacia di 177Lu-DOTATATE in 1200 pazienti con NET (midgut, foregut, hindgut e a primitività sconosciuta). Efficacia e sopravvivenza sono state analizzate in un sottogruppo di 443 pazienti: il tasso di risposta oggettiva è stato del 39%, la stabilità di malattia è stata raggiunta nel 43% dei pazienti. La PFS e la sopravvivenza globale (OS) per tutti i pazienti erano, rispettivamente, di 29 mesi e 63 mesi. I pazienti con NET pancreatico avevano OS più prolungata (71 mesi). Sono state rilevate LA in quattro pazienti (0.7%) e MDS in nove (1.5%).
In seguito alla pubblicazione dei dati di tali studi, il 177Lu-DOTATATE è stato approvato dalle autorità regolatorie, EMA e successivamente AIFA, con la seguente indicazione: trattamento di tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici (GEP-NET) non operabili o metastatici, in progressione, ben differenziati (G1 e G2) e positivi ai recettori della somatostatina (fig 1-2). Il radio-farmaco 177Lu-DOTATATE (Lutathera) è stato incluso nell’elenco AIFA dei farmaci innovativi per un periodo di tre anni (30/3/2019 – 29/3/2022).
Figura 1
Paziente con NET G2 duodenale, Ki67 = 7%, in progressione dopo terapia con analoghi della somatostatina.
A: 68Ga-DOTATOC PET/TC basale eseguita in previsione di PRRT. Aree di aumentata captazione, compatibili con lesioni neoplastiche ad elevata espressione recettoriale a livello del parenchima epatico, di linfonodi mediastinici e addominali.
B: 68Ga-DOTATOC PET/TC controllo dopo tre mesi dalla fine del trattamento radio-recettoriale con 177Lu-Oxodotreotide. Risposta parziale con riduzione di numero, estensione e intensità di captazione delle lesioni presenti alla PET/TC basale.
Figura 2
Paziente con insulinoma pancreatico G2 (Ki67 7%), in progressione dopo terapia con analoghi della somatostatina.
A: 68Ga-DOTATOC PET/TC basale in previsione di PRRT. Aree di aumentata captazione, compatibili con lesioni neoplastiche ad elevata espressione recettoriale a livello di pancreas, parenchima epatico, linfonodi addominali e scavo pelvico di destra.
B: 68Ga-DOTATOC PET/TC controllo dopo tre mesi dalla fine del trattamento radio-recettoriale con 177Lu-Oxodotreotide. Risposta parziale alla PRRT, con importante riduzione del numero delle lesioni presenti alla PET/TC basale.
Metodica e modalità di somministrazione del radiofarmaco
La somministrazione di 177Lu-DOTATATE deve essere effettuata esclusivamente da personale autorizzato a manipolare radio-farmaci.
Prima di iniziare e durante il trattamento è necessario esaminare la funzionalità epatica e renale e la riserva midollare. Inoltre, l'imaging recettoriale, ovvero la scintigrafia con 111In-Octreoscan o, meglio, la PET/TC con 68Ga-DOTA-peptide, deve confermare la presenza di SSTR sulle cellule tumorali, con captazione tumorale pari almeno alla normale captazione epatica (captazione tumorale ≥ 2 secondo il punteggio di Krenning).
Lo schema terapeutico raccomandato consiste in 4 infusioni da 7400 MBq ciascuna, a distanza consigliata di 8 settimane, estensibile fino a 16 settimane in caso di tossicità. Lo schema della somministrazione prevede prima una pre-medicazione con anti-emetici, seguita dopo 30 minuti da una soluzione di aminoacidi per via ev per una durata complessiva di 4 ore, seguita a sua volta dall’infusione del 177Lu-DOTATATE.
Valutazione della risposta alla PRRT
È senz’altro uno dei punti di maggiore discussione e criticità. Per quanto, infatti, le linee guida EANM suggeriscano di utilizzare i criteri RECIST per valutare la risposta alla PRRT (23), sono noti i limiti dell’impiego di criteri meramente dimensionali, in particolare in questi tumori per lo più a lenta crescita. Con l’avvento dei farmaci biologici e della stessa PRRT, è sempre più evidente che la sola valutazione dimensionale delle lesioni non è sufficiente per valutare la risposta al trattamento.
Dati recenti della fase 4 dello studio sunitinib nei NET pancreatici hanno indicato una migliore stima della risposta utilizzando i criteri CHOI, basati sulla variazione del 10% delle dimensioni o sulla variazione di densità del tumore alla TC rispetto ai criteri RECIST (24).
Considerando i limiti sovra-esposti sulla valutazione della risposta al trattamento, non è ancora stato raggiunto un consenso tra gli esperti sui metodi e sulle tempistiche. Probabilmente dovranno essere impiegati insieme l’imaging morfologico e quello funzionale, sfruttando anche l’avvento di metodi innovativi di analisi dell’imaging (25). Saranno necessari ulteriori studi per valutare e affermare l’uso nella pratica clinica di approcci quali la biopsia liquida, in particolare del NETest (26).
Conclusioni
La PRRT è attualmente riconosciuta come trattamento efficace e ben tollerato per i GEP-NET ben differenziati, in progressione, non operabili, SSTR-positivi, in progressione dopo i trattamenti di prima linea. Sebbene attualmente tale terapia sia impiegata su larga scala in molti paesi, diverse problematiche sono ancora al centro del dibattito scientifico. Innanzitutto, è di fondamentale importanza definire i criteri appropriati di selezione del paziente, come stabilire la corretta sequenza terapeutica e il corretto posizionamento della PRRT nella sequenza, definire l’opportunità di personalizzare dose e schemi terapeutici utilizzando la dosimetria e inoltre, definire criteri più appropriati per la valutazione della risposta al trattamento. È infine, auspicabile in futuro la possibilità di utilizzare la PRRT anche nella pratica clinica (e non solo in ambito sperimentale), in una fase più precoce della malattia e/o in associazione con altri trattamenti.
Bibliografia
- Oberg KE, Reubi JC, Kwekkeboom DJ, Krenning EP. Role of somatostatins in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor development and therapy. Gastroenterology 2010, 139: 742-53.
- Graham MM, Gu X, Ginader T, et al. 68Ga-DOTATOC imaging of neuroendocrine tumors: a systematic review and metaanalysis. J Nucl Med 2017, 58: 1452-8.
- Virgolini IJ, Gabriel M, von Guggenberg E, et al. Role of radiopharmaceuticals in the diagnosis and treatment of neuroendocrine tumours. Eur J Cancer 2009, 45 suppl 1: 274-91.
- Kam BL, Teunissen JJ, Krenning EP, et al. Lutetium-labelled peptides for therapy of neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012, 39 suppl 1: S103-12.
- Dannoon SF, Alenezi SA, Elgazzar AH. The efficacy of the available peptide receptor radionuclide therapy for neuroendocrine tumors: a meta-analysis. Nucl Med Commun 2017, 38: 1085-93.
- Kunikowska J, et Tandem peptide receptor radionuclide therapy using 90Y/177Lu-DOTATATE for neuroendocrine tumors efficacy and side-effects - Polish multicenter experience. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2020, 47: 922-33.
- Sabet A, Haslerud T, Pape UF, et al. Outcome and toxicity of salvage therapy with 177Lu-octreotate in patients with metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014, 41: 205-10.
- Vinjamuri S, Gilbert TM, Banks M, et al. Peptide receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATATE/90Y-DOTATOC in patients with progressive metastatic neuroendocrine tumours: assessment of response, survival and toxicity. Br J Cancer 2013, 108: 1440-8.
- Waldherr C, Pless M, Maecke HR, et al. Tumor response and clinical benefit in neuroendocrine tumors after 7.4 GBq 90Y-DOTATOC. J Nucl Med 2002, 43: 610-6.
- Valkema R, Pauwels S, Kvols LK, et al. Survival and response after peptide receptor radionuclide therapy with [90Y-DOTA0,Tyr3]octreotide in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Semin Nucl Med 2006, 36: 147-56.
- Filice A, Fraternali A, Frasoldati A, et al. Radiolabeled somatostatin analogues therapy in advanced neuroendocrine tumors: a single experience. J Oncol 2012, 2012: 320198.
- Mariniello A, Bodei L, Tinelli C, et al. Long-term results of PRRT in advanced bronchopulmonary carcinoid. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016, 43: 441-52.
- Bodei L, Cremonesi M, Grana CM, et al. Peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-DOTATATE: the IEO phase I-II study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011, 38: 2125–35.
- Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008, 26: 2124–30.
- Kim SJ, Pak K, Koo PJ, et al. The efficacy of 177Lu-labelled peptide receptor radionuclide therapy in patients with neuroendocrine tumours: a meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015, 42: 1964-70.
- Hörsch D, Ezziddin S Haug A, et al. Effectiveness and side-effects of peptide receptor radionuclide therapy for neuroendocrine neoplasms in Germany: a multi-institutional registry study with prospective follow-up. Eur J Cancer 2016, 58: 41-51.
- van der Zwan WA, Bodei L, Brand JM, et al. GEP-NETs update: Radionuclide therapy in neuroendocrine tumors. Eur J Endocrinol 2015, 172: R1-8.
- Bodei L, Cremonesi M, Ferrari M, et al. Long-term evaluation of renal toxicity after peptide receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC and 177Lu-DOTATATE: the role of associated risk. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008, 35: 1847-56.
- Imhof A, Brunner P, Marincek N, et al. Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers. J Clin Oncol 2011, 29: 2416–23.
- Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2017, 376: 125-35.
- Strosberg J, Wolin E, Chasen B, et al. Health-Related Quality of Life in Patients With Progressive Midgut Neuroendocrine Tumors Treated With 177Lu-Dotatate in the Phase III NETTER-1. J Clin Oncol 2018, 36: 2578-84.
- Brabander T, van der Zwan WA, Teunissen JJM, et al. Long-term efficacy, survival, and safety of [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with gastroenteropancreatic and bronchial neuroendocrine Clin Cancer Res 2017, 23: 4617-24.
- Bodei L, Mueller-Brand J, Baum RP, et al. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013, 40: 800-16.
- Raymond E, Kulke MH, Quin S, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology 2018, 107: 237-45.
- Liberini V, Huellner MW, Grimaldi S, et al. The challenge of evaluating response to peptide receptor radionuclide therapy in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: the present and the future. Diagnostics (Basel) 2020, 10: 1083.
- Bodei L, Kidd MS, Singh A, et al. PRRT genomic signature in blood for prediction of 177Lu-octreotate efficacy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018, 45: 1155-69.
Criteri per l'impostazione terapeutica
Nicola Fazio
Unità Tumori Gastrointestinali e Neuroendocrini, Istituto Europeo di Oncologia, Milano
questo capitolo è in attesa di aggiornamento
INTRODUZIONE
Il trattamento di un paziente con neoplasia neuroendocrina (NEN) dovrebbe essere stabilito dopo aver definito i seguenti tre aspetti:
- caratterizzazione della malattia,
- inquadramento clinico del paziente,
- definizione degli obiettivi della cura.
CARATTERIZZAZIONE DELLA MALATTIA
In sequenza si dovrebbero verificare le seguenti condizioni:
- diagnosi certa,
- stadiazione completa,
- esistenza di fattori prognostici e/o predittivi di risposta alle terapie.
Diagnosi certa
Bisogna verificare che il patologo abbia definito “neuroendocrina” la neoplasia sulla base di criteri sia morfologici sia immunoistochimici e che la intenda come NEN “pura”. In altre parole, al “carcinoma con differenziazione neuroendocrina” o al “carcinoma misto, esocrino/endocrino” (1) non si applicano gli stessi criteri di stadiazione e definizione prognostica (né le stesse terapie) delle NEN.
Stadiazione completa
La stadiazione convenzionale viene effettuata con la Tomografia Computerizzata (TC) multistrato trifasica (o con la Risonanza Magnetica, RM, in casi dubbi o quando non è possibile effettuare la TC). Ad essa vanno associate le metodiche endoscopiche o eco-endoscopiche a seconda del tipo di NEN.
Vista la particolarità clinico-biologica delle NEN, alla stadiazione morfologica può essere utile associare quella funzionale:
- recettoriale, con PET-TC con 68Gallio (68Ga-DOTA-PET-CT) o scintigrafia con octreotide marcato (SRS, somatostatin receptor scintigraphy) con SPECT (single-photon emission computed tomography);
- metabolica, con PET-TC con fluorodesossiglucosio, FDG (18FDG-PET-CT).
La scelta della metodica funzionale dipenderà anche dalla caratterizzazione prognostica della neoplasia. L’espressione funzionale dei recettori della somatostatina (SSTR), che in genere correla con una prognosi più fausta, è indicata per le NEN a basso grado di malignità, mentre l’espressione funzionale del FDG potrebbe essere utile per le NEN ad alto grado di malignità.
Conoscere la sede primitiva può aiutare, ma non sempre è possibile. In ogni caso bisognerebbe condividere in ambito multidisciplinare il miglior work-up diagnostico per definirla.
Esistenza di fattori prognostici e/o predittivi di risposta alle terapie
Nelle GEP NEN Ki67 e/o indice mitotico (MI, mitotic index) rappresentano fattori prognostici validati, alla base dell’attuale classificazione (2). Tuttavia, il solo dato anatomo-patologico potrebbe non essere sufficiente per definire la prognosi di una NEN. Possibilmente il clinico dovrebbe considerare anche altri parametri e correlarli tra loro. Morfologia e grado di proliferazione del tumore potrebbero differenziare la prognosi e la risposta alla chemioterapia nelle NEN G3 (OMS 2010) (3,4), sintomi/segni clinici potrebbero creare delle priorità terapeutiche, l’espressione dei SSTR potrebbe indicare una prognosi migliore e nello stesso tempo predittività di risposta alla terapia radiorecettoriale (PRRT), la captazione del FDG nelle NEN a basso grado potrebbe indicare una maggiore aggressività (5), così come l’evolutività radiologica (6) e l’estensione di malattia; tutti questi parametri considerati nel loro insieme potrebbero aiutare ad impostare una terapia più personalizzata.
INQUADRAMENTO CLINICO DEL PAZIENTE
La decisione terapeutica potrebbe essere condizionata da una serie di fattori clinici, quali performance status, comorbilità, terapie farmacologiche in corso, sintomaticità o meno della NEN. Su quest’ultimo punto è importante soprattutto definire se la sintomaticità della NEN sia riferibile a una sindrome specifica. Ad esempio, la sindrome da carcinoide può associarsi a cardiopatia specifica del cuore destro, che condiziona negativamente la prognosi, indipendentemente dall’andamento della neoplasia. È perciò cruciale che la terapia punti al controllo della sindrome e, quindi, indirettamente a quello della cardiopatia.
DEFINIZIONE DEGLI OBIETTIVI DELLA CURA
Dopo aver caratterizzato neoplasia e paziente, andrebbero definiti obiettivi immediati e tardivi del trattamento. L’ideale sarebbe farlo nell’ambito di un team multidisciplinare, ma in alcuni casi il quadro clinico non lo permette. Ad esempio, nel paziente fortemente sindromico o sintomatico la cura dei sintomi è sicuramente un obiettivo immediato da considerare, anche prima di discutere il caso collegialmente. L’analogo della somatostatina (SSA) va dato immediatamente per la terapia di una sindrome da carcinoide, così come la chemioterapia con platino ed etoposide in un paziente sintomatico con microcitoma avanzato. Anche in tali casi, tuttavia, l’inizio del trattamento dovrebbe basarsi quantomeno sulla certezza diagnostica.
In tutti gli altri casi, tuttavia, sarebbe meglio verificare prima i passi sopra descritti, possibilmente in ambiente multidisciplinare e definire obiettivi immediati e tardivi di una o più strategie di trattamento.
L’obiettivo tardivo, infatti, può condizionare in maniera cruciale l’impostazione terapeutica e la sequenza delle terapie. Ad esempio, se si condivide l’intento assolutamente palliativo di un trattamento, senza potenziale futura chirurgia resettiva, e si esclude quindi la necessità di un effetto citoriduttivo delle terapie, si penserà a una sequenza di terapie mediche con l’intento del controllo della crescita neoplastica nel tempo. Sarà importante in tal caso considerare la tossicità tardiva dei singoli trattamenti, onde evitare di precludere terapie future. Vanno considerate in tal senso soprattutto le terapie che hanno tossicità dose-cumulativa, come molti chemioterapici e la PRRT.Al contrario, se si configura, anche nel setting metastatico, un possibile trattamento “curativo”, basato sulla futura resezione radicale sia del tumore primitivo sia delle metastasi, sarà importante considerare la diversa probabilità di effetto citoriduttivo delle varie terapie e ponderarne il rapporto rischio-costo/beneficio.
CONCLUSIONE
Considerando i parametri prima discussi e applicandoli a un contesto di NEN avanzate, potremmo distinguere due gruppi estremi, con prognosi e approccio terapeutico opposti:
- da un lato le NEN con Ki67 molto basso (es. < 5%), con alta espressione funzionale dei SSTR, senza evolutività radiologica e clinicamente silenti, con PET-FDG negativa, dove l’SSA è la terapia di scelta e talora l’unica terapia per lungo tempo;
- dall’altro le NEN con alto Ki67 (es. > 60%), con espressione recettoriale bassa o assente, con alta captazione dell’FDG in PET, che evolvono radiologicamente e clinicamente, dove la terapia di scelta è la chemioterapia con platino ed etoposide.
Sul piano epidemiologico, tuttavia, queste due categorie non rappresenterebbero più del 20-30% dei casi, per cui la stragrande maggioranza delle NEN mostra una combinazione variabile dei vari fattori considerati, presentando una crescita moderata che mette a rischio qualità di vita e sopravvivenza del paziente. È in questi casi che andrebbero applicati, se possibile, i criteri di impostazione terapeutica discussi, poiché nello stesso setting clinico potrebbero essere proposte terapie diverse, dagli SSA alla PRRT, dall’interferone (IFN) ai farmaci a bersaglio molecolare (MTA, molecular targeted agent), dalla chemioterapia convenzionale a quella metronomica, fino a diversi trattamenti locoregionali, chirurgici o radiologici interventistici, soprattutto sul fegato.
BIBLIOGRAFIA
- Capella C, La Rosa S, Uccella S, et al. Mixed endocrine-exocrine tumors of the gastrointestinal tract. Semin Diagn Pathol 2000, 17: 91–103.
- Bosman FT, et al. WHO Classification of tumours of the digestive system, Fourth Edition, 2010: 13-14.
- Sorbye H, Welin S, Langer SW, et al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study. Ann Oncol 2013, 24: 152-60.
- Velayoudom-Cephise FL, Duvillard P, Foucan L, et al. Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous? Endocr Rel Cancer 2013, 5: 649-57.
- Binderup T, Knigge U, Loft A, et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival of patients with neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 2010, 16: 978-85.
- Fjallskog MLH, Granberg DPH, Welin SLW, et al. Treatment with cisplatin and etoposide in patients with neuroendocrine tumors. Cancer 2001, 92: 1101–7.
Scheda interferone α-2b ricombinante
Franco Grimaldi
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria Santa Maria della Misericordia di Udine
Meccanismo d’azione
- Effetto anti-proliferativo: blocco del ciclo cellulare nella fase G0 e G1.
- Inibizione fattori di crescita: induzione di 2’5 A sintetasi.
- Stimolazione del sistema immunitario: induzione di antigeni di classe I e stimolazione delle cellule natural killer.
- Induzione di reazioni fibrotiche
- Induzione dell’angiogenesi.
Farmaci disponibili, via di somministrazione e posologia
IntronA soluzione (Introna). La soluzione è disponibile in diverse formulazioni e dosaggi:
- flaconcino monodose di soluzione iniettabile: 3 milioni UI, 5 milioni UI, 10 milioni UI, 18 milioni UI, 25 milioni UI;
- penna multidose: 18 milioni UI, 30 milioni UI, 60 milioni UI.
Indicazioni
Trattamento di tumori carcinoidi con linfonodi o metastasi epatiche e con "sindrome da carcinoide".
Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento della patologia. La dose usuale è di 5 milioni UI (da 3 a 9 milioni UI) somministrata tre volte la settimana (a giorni alterni) per via sottocutanea. Per gli schemi posologici di mantenimento, a discrezione del medico è consentita la somministrazione attuata direttamente dal paziente.
Pazienti in stadio avanzato possono richiedere dosi giornaliere di 5 milioni UI.
Il trattamento deve essere temporaneamente sospeso durante e dopo intervento chirurgico.
In caso di risposta del paziente, la terapia con α-interferone deve essere protratta sino a progressione.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Grave patologia cardiaca pre-esistente (es. scompenso cardiaco congestizio non controllato, infarto miocardico recente, gravi aritmie).
Grave disfunzione renale o epatica, compresa quella causata da metastasi.
Epilessia e/o funzionalità compromessa del sistema nervoso centrale.
Pre-esistenti gravi malattie psichiatriche o anamnesi positiva di gravi disturbi psichiatrici.
Epatite cronica in presenza di cirrosi epatica scompensata.
Epatite cronica in pazienti contemporaneamente o recentemente trattati con agenti immuno-soppressivi, salvo nel caso di interruzione di una terapia corticosteroidea a breve termine, epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattia autoimmune; pazienti trapiantati immuno-depressi.
Patologia tiroidea pre-esistente, salvo quando controllata con terapia convenzionale.
Effetti collaterali
Nei primi giorni di trattamento: sintomi simil-influenzali (spossatezza, mialgie) ben controllabili con i comuni rimedi sintomatici.
Sintomi di maggiore gravità, legati al prolungamento della terapia, sono connessi alla comparsa di sindrome da affaticamento cronico, anoressia, calo ponderale in circa il 50% dei pazienti; in una percentuale inferiore possono comparire anemia, leucopenia, trombocitopenia, elevazione degli indici di citolisi epatica e manifestazioni allergiche o autoimmuni (tiroiditi con iper o ipotiroidismo).
Precauzioni d’uso
Se durante il trattamento con IntronA si manifestano eventi avversi, per qualsiasi indicazione modificare il dosaggio o sospendere temporaneamente la terapia fino a scomparsa di tali effetti. Nel caso di intolleranza persistente o ricorrente, nonostante l'adeguato aggiustamento posologico, o di progressione della malattia, sospendere il trattamento.
Se durante il trattamento con interferone α2b insorgono gravi eventi avversi, in particolare se i granulociti diminuiscono fino a < 500/mm3 o i livelli di ALT/AST aumentano di almeno 5 volte il limite superiore normale, sospendere temporaneamente il trattamento, fino a risoluzione dell'evento. Il trattamento con interferone α2b deve poi ricominciare al 50% del dosaggio precedente. Se dopo l'aggiustamento della dose, l'intolleranza persiste, o se i granulociti diminuiscono a < 250/mm3 o i livelli di ALT/AST aumentano di almeno 10 volte il limite superiore normale, sospendere la terapia.
Limitazioni prescrittive
Prescrivibile con piano terapeutico.
Scheda telotristat
Franco Grimaldi
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria Santa Maria della Misericordia di Udine
Meccanismo d’azione
Inibitore dell'enzima triptofano-idrossilasi, inibisce la produzione di serotonina da parte dei tumori carcinoidi, riducendo la frequenza della diarrea causata dalla sindrome carcinoide.
Indicazioni
Da utilizzare in combinazione con la terapia con analogo della somatostatina (SSA) nel trattamento di adulti con diarrea da sindrome carcinoide non adeguatamente controllata con la sola terapia con SSA.
Contro-indicazioni
Nessuna.
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Compresse da 250 mg (Xermelo): da assumere oralmente tre volte al giorno durante i pasti.
Effetti collaterali
Nausea, cefalea, stipsi, livelli aumentati di gamma-GT, depressione, edema periferico, flatulenza, diminuzione dell’appetito, febbre.
Precauzioni d'uso
Epatopatia, depressione.
Il rischio di sviluppare stipsi può essere maggiore nei pazienti con frequenza delle scariche < 4/die. I pazienti trattati con un dosaggio più alto di quello raccomandato hanno sviluppato stipsi grave negli studi clinici. I pazienti devono essere monitorati: se si verifica stipsi grave o dolore addominale grave, persistente o che peggiora, sospendere il farmaco e contattare il proprio medico.
Limitazioni prescrittive
Non è ancora in commercio in Italia
Scheda sunitinib
Giuseppe Badalamenti
Oncologia medica, Policlinico Universitario P. Giaccone, Palermo
Meccanismo d’azione
Sunitinib inibisce molteplici recettori delle tirosin-chinasi (RTK), coinvolte nella crescita tumorale, nella neo-angiogenesi e nella metastatizzazione: PDGFRα e PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R, RET.
Indicazioni
Trattamento delle NEN del pancreas (pNEN) metastatiche o localmente avanzate
Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST)
Carcinoma renale metastatico
Contro-indicazioni
Ipersensibilità al principio attivo
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Cp 12.5 mg (sunitinib Accord, sunitinib Dr.Reddy's, sunitinib EG, sunitinib Mylan, sunitinib TEVA, sunitinib Zentiva, Sutent), 25 mg (sunitinib Accord, sunitinib Dr.Reddy's, sunitinib EG, sunitinib Mylan, sunitinib Sandoz, sunitinib TEVA, sunitinib Zentiva, Sutent), 37.5 mg (sunitinib Accord), 50 mg (sunitinib Accord, sunitinib Dr.Reddy's, sunitinib EG, sunitinib Mylan, sunitinib Sandoz, sunitinib TEVA, sunitinib Zentiva, Sutent)
Per k renale e GIST 50 mg/die, per pNEN 37.5 mg/die
Effetti collaterali
Mielotossicità
Ipertensione
Eritrodisestesia palmo-plantare, diarrea, astenia
Distiroidismo
Precauzioni d'uso
Monitorare l’emocromo almeno ogni 15 giorni per i primi 2 mesi di trattamento e quindi prima di ogni ciclo.
Prima dell’inizio del trattamento, valutazione cardiologica con ECG ed ecocardiogramma, da ripetere in relazione alla clinica.
Monitorare quotidianamente i valori pressori.
Nel caso in cui gli effetti collaterali non siano gestibili, modificare la posologia a discrezione del medico.
Attenzione alla cosomministrazione di ketoconazolo e rifampicina
Limitazioni prescrittive
Ricetta non ripetibile limitativa, distribuzione ospedaliera