Ipogonadismi

Giuseppe Lisco
UO di Endocrinologia, Malattie del Metabolismo e Nutrizione Clinica, Ospedale A. Perrino, Brindisi
Dipartimento Interdisciplinare di Medicina, Sezione di Medicina Interna, Geriatria, Endocrinologia e Malattie Rare, Scuola di Medicina, Università di Bari Aldo Moro

(aggiornato 26 ottobre 2021)

Elementi di fisiologia
Il glucagone è un ormone peptidico composto da 29 residui aminoacidici (1), sintetizzato e increto dalle alfa-cellule delle isole di Langherans a seguito di un processo di clivaggio seriato (pre-pro-glucagone --> pro-glucagone --> glucagone) (2).
La concentrazione sierica di glucagone oscilla tra 50 e 100 ng/L e la sua emivita è breve. La secrezione è:

• stimolata da esercizio fisico, digiuno prolungato, ingestione di proteine e ipoglicemia;
• soppressa da iperglicemia (attraverso il feed-back negativo esercitato dall’insulina) (2).

L’ipoglicemia riduce il flusso di glucosio nell’alfa-cellula, che si associa a ridotta produzione di ATP, che, a sua volta, determina rallentamento dell’attività di trasporto dei canali del potassio ATP-dipendenti. Ne consegue rallentato flusso di potassio in direzione extra-cellulare, che determina depolarizzazione dell’alfa-cellula, cui corrisponde attivazione dei canali voltaggio-dipendenti, che aumentano l’afflusso intra-cellulare di sodio e calcio. L’aumento della concentrazione intra-cellulare di calcio porta al rilascio dei granuli secretori di glucagone (3).

Meccanismo d’azione
A livello epatico, il glucagone lega il suo recettore, con conseguente attivazione intra-cellulare di adenilciclasi, formazione di cAMP e successiva attivazione di protein-chinasi A cAMP-dipendente, responsabile dell’attivazione della glicogenolisi. L’azione è molto potente: 1 mmol di ormone può rapidamente decomporre 3000 mmol di glicogeno. L’efficacia del glucagone è massima in presenza di sufficienti livelli di glicogeno a livello epatico.
Oltre a questa, il glucagone promuove la gluconeogenesi epatica a partire da substrati alternativi, come aminoacidi e glicerolo. In aggiunta, il glucagone stimola l’attività lipasica, con idrolisi dei trigliceridi in acidi grassi e glicerolo, successiva ossidazione degli acidi grassi e formazione di corpi chetonici.
Il glucagone rallenta la motilità gastro-intestinale, entro 1 minuto dalla somministrazione ev o 5–15 minuti dalla somministrazione im. L’azione si protrae, rispettivamente per circa 5–15 minuti, o 10–40 minuti.

Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipoglicemia severa in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 insulino-trattati.
Inibizione della motilità gastro-enterica durante indagini diagnostiche a carico dell’apparato gastro-intestinale in pazienti adulti.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
GlucaGen^® e GlucaGen HypoKit^® (contiene anche la siringa per la somministrazione): polvere liofilizzata di glucagone cloridrato 1 mg e solvente per soluzione iniettabile. Eccipienti: lattosio monoidrato (107 mg per ml di soluzione); acido cloridrico; sodio idrossido; acqua per preparazioni iniettabili. Se refrigerata (+4°C), la molecola mantiene la stabilità fino alla data di scadenza riportata sulla confezione; a temperatura ambiente (< 25°C), la stabilità è di 18 mesi. La somministrazione è per via sottocutanea/intramuscolare. Prima della somministrazione, la soluzione di glucagone va ricostituita per poi essere utilizzata immediatamente senza possibilità di conservazione del prodotto. La posologia indicata per il trattamento dell’ipoglicemia severa è di 1 mg eventualmente ripetibile, ridotta a 0.5 mg (1/2 fiala) in caso di età < 6 anni e/o peso < 25 kg.
Baqsimi^® polvere somministrabile mediante un erogatore spray mono-dose direttamente nella cavità nasale. Eccipienti: beta-ciclodestrina (E459); dodecil-fosfocolina (agente surfattante). Non necessita di refrigerazione ma va conservato a temperatura non > 30°C. Il contenitore monodose va mantenuto chiuso fino al momento dell’utilizzo all’interno dell’apposita pellicola protettiva, così da evitare che il glucagone possa deteriorarsi a causa dell’esposizione a radiazioni solari ed umidità. La somministrazione non richiede alcuna preparazione prima dell’utilizzo. La posologia è di 3 mg. Grazie alla formulazione precostituita e a un dispositivo maneggevole, Baqsimi^® può essere somministrato rapidamente ed efficacemente anche da persone poco addestrate (4). La congestione nasale e l’uso di decongestionanti nasali non alterano la farmacocinetica di Baqsimi^® (5).
Sotto il profilo farmacocinetico, il glucagone è metabolizzato principalmente a livello epatico e renale (60%), la sua clearance è molto rapida (10 mL/kg/min) e l’emivita plasmatica è di circa 5-6 minuti. Dopo la somministrazione di una dose, il tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima varia da 15 a 20 minuti. Dal punto di vista farmacodinamico, l'effetto sulla concentrazione di glucosio ematico compare entro 10 minuti ed il successo terapeutico (aumento della glicemia > 70 mg/dL o > 20 mg/dL rispetto al nadir glicemico raggiunto durante l’evento ipoglicemico) viene normalmente raggiunto in 12–15 minuti circa (6-8).
La dose di glucagone necessaria a inibire la motilità di stomaco, duodeno e tenue è 0.25–0.5 mg ev oppure 1 mg im; per inibire la motilità del colon è 0.5–0.75 mg ev o 1-2 mg im.

Contro-indicazioni
Diagnosi accertata di feocromocitoma, glucagonoma, insulinoma.
Ipersensibilità al principio attivo e/o a qualsiasi eccipiente.

Avvertenze speciali, precauzioni di impiego, interazioni
Popolazione pediatrica: nessuna avvertenza da segnalare.
Popolazione di età > 65 anni: l’impiego è da considerarsi sicuro ed efficace.
Gravidanza e/o allattamento: non sono stati condotti studi clinici specifici, ma è noto che il glucagone non attraversa la barriera emato-placentare e che l’eliminazione attraverso il latte materno è trascurabile.
Insufficienza renale grave: nessuna avvertenza da segnalare.
Insufficienza epatica: non è richiesto alcun aggiustamento posologico, ma è possibile che la somministrazione di glucagone possa indurre una risposta anti-ipoglicemica insufficiente in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica per ridotta efficienza della gluconeogenesi e basse riserve epatiche di glicogeno.
Patologie cardio-vascolari: potrebbe indurre aumento di frequenza e gittata cardiaca, con potenziale aumento transitorio di pressione arteriosa (9). Va utilizzato con cautela in pazienti con tachiaritmie e ipertensione arteriosa non ben controllata (10).
Interazioni farmacologiche:

• indometacina: accelera la clearance del glucagone e potrebbe ridurne l’efficacia;
• warfarin: il glucagone può aumentare l’effetto anti-coagulante attraverso una soppressione della sintesi di vitamina K a livello epatico (11).

Effetti collaterali
Molto comuni (> 1/10):

• neurologici: cefalea, transitoria alterazione dell’olfatto;
• gastro-intestinali: nausea e vomito;
• respiratori (Baqsimi®): prurito nasale, tosse, rinorrea, epistassi.

Comuni (1/10 - 1/100):

• aumento pressione arteriosa.
• bruciore, prurito (localizzato), iperemia congiuntivale;
• prurito cutaneo;
• transitoria alterazione del gusto.
• bruciore, arrossamento, prurito nella sede di inoculazione (GlucaGen®).

Limitazioni prescrittive
GlucaGen^®: prescrivibile in fascia A mediante ricetta medica ripetibile (10 volte in sei mesi). Rimborsabilità riconosciuta in pazienti con diabete mellito ad alto rischio di ipoglicemia severa.
Baqsimi^®: prescrivibile in fascia A mediante ricetta medica ripetibile.

Bibliografia

1. Glucagon (consultato 11/1/21).
2. Rix I, Nexøe-Larsen C, Bergmann NC, et al. Glucagon physiology. Endotext (aggiornato 16/7/19).
3. Gaisano HY, Macdonald PE, Vranic M. Glucagon secretion and signaling in the development of diabetes. Front Physiol 2012, 3: 349.
4. Yale JF, Dulude H, Egeth M, et al. Faster use and fewer failures with needle-free nasal glucagon versus injectable glucagon in severe hypoglycemia rescue: a simulation study. Diabetes Technol Ther 2017, 19: 423-32.
5. Guzman CB, Dulude H, Piché C, et al. Effects of common cold and concomitant administration of nasal decongestant on the pharmacokinetics andpharmacodynamics of nasal glucagon in otherwise healthy participants: A randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab 2018, 20: 646-53.
6. Glucagon for injection. ID: 4248984.
7. Rickels MR, Ruedy KJ, Foster NC, et al. T1D Exchange Intranasal Glucagon Investigators. Intranasal glucagon for treatment of insulin-induced hypoglycemia in adults with type 1 diabetes: a randomized crossover noninferiority study. Diabetes Care 2016, 39: 264-70.
8. Sherr JL, Ruedy KJ, Foster NC, et al; T1D Exchange Intranasal Glucagon Investigators. Glucagon nasal powder: a promising alternative to intramuscular glucagon in youth with type 1 diabetes. Diabetes Care 2016, 39: 555-62.
9. Petersen KM, Bøgevig S, Riis T, et al. High-dose glucagon has hemodynamic effects regardless of cardiac beta-adrenoceptor blockade: a randomized clinical trial. J Am Heart Assoc 2020, 9: e016828.
10. Peterson CD, Leeder JS, Sterner S. Glucagon therapy for beta-blocker overdose. Drug Intell Clin Pharm 1984, 18: 394-8.
11. Koch-Weser J. Potentiation by glucagon of the hypoprothrombinemic action of warfarin. Ann Intern Med 1970, 72: 331-5.

Indicazioni
Reintegrazione

Controindicazioni
Insufficienza renale

Per uso ev
Potassio fosfato 2 mEq/mL:

• 10 mL (Bioindustria LIM, Galenica Senese, Monico, SALF)
• 30 mL (Bioindustria LIM)

Levulosio 1,6 difosfato: Esafosfina (0.5 g/10 mL, 5 g/50 mL, 10 g/100 mL)

Per uso orale
Sodio fosfato dibasico/potassio (Reducto-spezial*): ogni cp contiene 612 mg 8+ 360 mg di potassio)
Soluzione di Joulie: miscela di acido fosforico e bifosfato sodico, 50 mg/mL
Phosphate Sandoz*: cp effervescenti da 500 mg (+ 3.1 mEq di K)

*disponibili in Svizzera

Limitazioni prescrittive
No

Maria Carpentieri
SOC Endocrinologia, Malattie del Metabolismo e Nutrizione Clinica, ASUI, Udine

Meccanismo d’azione
L’azione sul calo ponderale è data dalla sinergia del meccanismo di azione dei suoi principi attivi.
Il bupropione è un inibitore della ricaptazione della dopamina e della noradrenalina che a livello del nucleo arcuato stimola i neuroni a rilasciare alfa-MSH; i neuroni della POMC rilasciano anche ß-endorfina, che svolge un feed-back negativo sui neuroni della POMC stessa. A seguire l’alfa-MSH si lega ai recettori MC4 nel nucleo para-ventricolare, inducendo a cascata l’aumento della spesa energetica e la riduzione dell’introduzione di cibo.
Il naltrexone è un antagonista del recettore per gli oppioidi che blocca il feed-back negativo esercitato dalla ß-endorfina, consentendo così una più protratta stimolazione dei neuroni della POMC.

Indicazioni
In aggiunta a uno stile di vita adeguato (dieta ipocalorica e attività fisica), per la gestione del peso negli adulti (≥ 18 anni) con BMI:

• ≥ 30 kg/m² (obesi);
• ≥ 27 kg/m² (sovrappeso) in presenza di una o più comorbilità correlate al peso (ad es. diabete di tipo 2, dislipidemia o ipertensione).

Controindicazioni assolute

• Ipertensione arteriosa in scarso controllo
• Storia di convulsioni attuali o pregresse
• Neoplasia del sistema nervoso
• Astinenza da alcool o benzodiazepine
• Disturbo bipolare
• Storia pregressa o attuale di bulimia o anoressia nervosa
• Dipendenza cronica da oppiacei o sindrome acuta da astinenza di oppiacei
• Somministrazione contemporanea di inibitori delle mono-aminossidasi (IMAO). Fra l'interruzione del trattamento con IMAO e l'inizio del trattamento con naltrexone/bupropione devono trascorrere almeno 14 giorni
• Compromissione epatica severa
• Insufficienza renale allo stadio terminale

Confezioni disponibili
Mysimba 8 mg/90 mg, 28 compresse a rilascio prolungato (confezione per avvio terapia).
Mysimba 8 mg/90 mg 112 compresse a rilascio prolungato.

Posologia
All'inizio del trattamento, la dose va incrementata gradualmente, nell’arco di almeno 4 settimane:

• 1° settimana: una compressa al mattino;
• 2° settimana: una compressa al mattino e una compressa alla sera;
• 3° settimana: due compresse al mattino e una compressa alla sera;
• dalla 4° settimana in poi: due compresse al mattino e due compresse alla sera.

In caso di comparsa di nausea o altri effetti collaterali minori, aspettare qualche settimana in più per eseguire i vari aumenti di posologia.
Le compresse vanno deglutite intere con acqua, meglio se a stomaco pieno.
Se non viene presa una dose, non prendere una dose aggiuntiva, ma prendere la dose successiva prescritta all’ora abituale.

Effetti collaterali frequenti
Molto comuni: nausea, vomito, stipsi, cefalea.
Comuni: capogiro, tremore, ansia, bocca asciutta, palpitazioni, aumento frequenza cardiaca, aumento pressione arteriosa, vampate di calore.

Precauzioni
Il trattamento deve essere interrotto dopo 16 settimane se non si è avuta una perdita di perso pari almeno al 5% del peso iniziale.
Suicidio e comportamento suicidario: alcune metanalisi di studi clinici su pazienti in terapia con bupropione per depressione hanno mostrato un aumento del rischio di comportamenti suicidari in pazienti < 25 anni. Negli studi clinici controllati condotti fino a 56 settimane con naltrexone/bupropione per il trattamento dell’obesità nei soggetti adulti, non sono stati segnalati suicidi o tentativi di suicidio. Dati post-commercializzazione segnalano eventi di suicidalità (compresa l’ideazione suicidaria) in soggetti di tutte le età. La terapia deve essere pertanto associata a un’attenta supervisione, in particolare nei pazienti ad alto rischio, soprattutto all’inizio del trattamento e in seguito a modifiche del dosaggio. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento del quadro clinico, comportamenti o pensieri suicidari o cambiamenti inusuali del comportamento, e di rivolgersi immediatamente al medico se compaiono questi sintomi.
Interazioni: usare cautela nell’uso concomitante con farmaci che interferiscono con il citocromo P450, CYP2B6 (ticlopidina, ritonavir, fenitoina) e CYP2D6 (tamoxifene, anti-depressivi triciclici, SSRI, ß-bloccanti).
Anziani: utilizzare con cautela in pazienti di età > 65 anni, non raccomandato in pazienti > 75 anni.
Malattia cardio-vascolare: è previsto un modico rialzo pressorio nelle prime settimane di avvio della terapia. Non è nota la sicurezza in pazienti con storia recente di infarto miocardico, cardiopatia instabile di classe III o IV NYHA o insufficienza cardiaca congestizia. Usare con prudenza in pazienti con malattia coronarica attiva o anamnesi di malattia cerebro-vascolare, o con familiari deceduti per morte improvvisa.
Compromissione renale: non è necessaria riduzione della dose in pazienti con compromissione renale lieve. Con compromissione renale da moderata a severa non superare le 2 cp/die. Controindicato in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.
Compromissione epatica: se lieve, non superare le 2 cp/die; se moderata non raccomandato, se grave controindicato.

Limitazioni prescrittive
Medicinale a totale carico del paziente, soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.

Indicazioni
Iperpotassiemia

Polistirensolfonato
Polvere per sospensione orale e rettale, flac 450 g (Kayexalate)

Per via orale 1 misurino (15 g) in una piccola quantità d'acqua, x 3-4 volte al giorno
Per via rettale 30 g sospesi in 150-200 mL di acqua o glucosio al 10%, per clistere, 1-2 volte al giorno