Ipogonadismi
Terapia farmacologica del Cushing
Alessandro Mondin & Chiara Sabbadin
UOC di Endocrinologia, Azienda Ospedale Università di Padova
(aggiornato ad agosto 2024)
INTRODUZIONE
Il trattamento di prima linea per la sindrome di Cushing (CS, Cushing’s syndrome), dove praticabile, resta ad oggi la terapia chirurgica. Nei casi in cui il trattamento chirurgico non sia praticabile, o che quest’ultimo non sia risolutivo (mancata radicalità, recidive), sono necessari altri tipi di trattamento (1-4):
- applicabili a tutte le forme di CS: ripetizione della chirurgia, trattamento farmacologico ad azione surrenalica o periferica, bisurrenectomia;
- forma ipofisaria: possono essere presi in considerazione anche farmaci ad azione ipofisaria e radioterapia;
- forme ectopiche aggressive o carcinoma surrenalico: considerare anche trattamenti mirati alla patologia di base (chemioterapia, radioterapia, trattamento radio-metabolico o approcci locali come la chemio-embolizzazione).
L’ampliamento del panorama dei principi attivi disponibili ha determinato un crescente interesse per la terapia farmacologica dell’ipercortisolismo (5): la tabella 1 riporta le molecole maggiormente impiegate.
Tabella 1 Principali farmaci per la sindrome di Cushing |
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Sede d’azione | Meccanismo | Farmaci |
Ipofisi | Agonista sul recettore dopaminergico D2 | Cabergolina |
Agonista sui recettori della somatostatina | Pasireotide | |
Surrene | Inibitore della steroidogenesi | Metirapone Osilodrostat Chetoconazolo/ Levo-chetoconazolo Etomidate |
Inibitore della steroidogenesi + citotossicità | Mitotane | |
Periferia | Antagonista sul recettore dei glucocorticoidi | Mifepristone |
Da sottolineare comunque che in ogni paziente vanno affrontare con terapie specifiche le comorbilità e le complicanze della CS, a livello cardiologico, vascolare, osseo, metabolico, infettivo e psichiatrico, senza aspettare che la terapia della CS le risolva: questo talvolta/spesso non avviene o avviene con grave ritardo rispetto alle necessità cliniche.
RUOLO DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
L’obiettivo primario del trattamento per la CS è normalizzare i livelli di cortisolo per correggere le manifestazioni cliniche e prevenire le complicanze correlate all’ipercortisolismo. Infatti, dopo la chirurgia, la diminuzione del cortisolo conseguente al trattamento è un indice prognostico di remissione dell’ipercortisolismo (6). Ferma restando la centralità dell’approccio chirurgico quale terapia eziologica primaria, il trattamento farmacologico può entrare in gioco nella fase pre e/o post-chirurgica, o come unica terapia nei casi in cui la chirurgia risulta controindicata o rifiutata dal paziente. Questi tre scenari sono brevemente analizzati di seguito.
Trattamento farmacologico in fase pre-chirurgica
Indicazioni: l’utilizzo del trattamento medico pre-chirurgico, solitamente di breve durata, è generalmente indicato in:
- casi gravi in cui vi sia necessità di correggere o ridurre rapidamente i livelli di cortisolo per i rischi derivanti dalle alterazioni indotte dall’ipercortisolismo (grave ipertensione, ipopotassiemia, diabete scompensato, difetti della coagulazione, suscettibilità alle infezioni, psicosi). Queste situazioni possono dipendere dal (frequente) ritardo diagnostico o conseguire alla rapidità di insorgenza della condizione (forme da secrezione ectopica di ACTH o carcinomi del surrene);
- i dati sul trattamento per le forme non severe sono meno chiari, ma un’ulteriore indicazione può essere l’impossibilità ad accedere alla terapia chirurgica in tempi brevi.
Obiettivo: ridurre i livelli di cortisolo e i sintomi collegati al suo eccesso, per preparare adeguatamente il paziente all’atto operatorio. L’utilizzo della terapia farmacologica pre-chirurgica non sembra influenzare l’esito chirurgico, ma può confondere l’interpretazione del cortisolo post-operatorio come marcatore iniziale di remissione (7).
Scelta del trattamento: dipende da:
- eziologia della CS;
- condizioni cliniche generali e stato di gravità del paziente;
- rapidità d’azione del farmaco nel ridurre i livelli di cortisolo.
I farmaci più utilizzati nel pre-operatorio sono gli inibitori della steroidogenesi. Specie nei casi in cui sia necessario un rapido controllo dell’ipercortisolismo, i farmaci di scelta sono osilodrostat e metirapone per os (2). Vari dati sono disponibili anche per il chetoconazolo, ma bisogna considerare la necessità di monitoraggio epatico intensivo. Nelle forme gravi è possibile considerare anche regimi di associazione, tenendo conto del rischio di potenziamento di alcuni effetti collaterali (p.e. allungamento del QT riportato sia con osilodrostat che con chetoconazolo). L’iposurrenalismo è un effetto indesiderato “voluto” in questi contesti, e, specie se si agisce in modo aggressivo sui livelli di cortisolo, può essere opportuno considerare uno schema “block and replace”, in cui ai farmaci ipocortisolemizzanti viene associata la terapia ormonale steroidea a scopo sostitutivo. Il timing di tale provvedimento è guidato dalla clinica e dai valori di cortisolemia mattutini, anche se quest’ultima può risultare falsamente elevata in dosaggio immunometrico per accumulo di precursori in corso di trattamento con alcuni inibitori della steroidogenesi (8). Alcune casistiche cliniche supportano anche l’utilizzo off-label dell’etomidate in questo contesto (9). In caso di ipercortisolismo grave con fallimento della terapia farmacologica, può anche essere considerata la bisurrenectomia in urgenza (10).
Trattamento farmacologico in fase post-chirurgica
Indicazioni: fallimento chirurgico o recidive, dove è possibile utilizzare la terapia farmacologica sia da sola che in combinazione ad altri provvedimenti (p.e. in attesa dell’effetto della radioterapia in caso di malattia di Cushing persistente o recidivata) (2).
Scelta del farmaco: è influenzata dalle caratteristiche del paziente, dalle sue condizioni cliniche (comorbilità, intolleranze) e dalla durata prevista del trattamento (descritti fenomeni di escape con alcuni trattamenti). La tabella 2 riporta alcuni suggerimenti. I dati sulle terapie di combinazione sono minori rispetto a quelli sui singoli trattamenti, ma sono state proposte varie combinazioni mirate ad aumentare l’efficacia e a ridurre gli effetti collaterali in caso di alti dosaggi. Va tenuto presente che alcuni schemi possono comportare aumento di alcune tossicità (2).
Trattamento farmacologico come unica terapia
Indicazioni: prima linea in alcuni pazienti con CS non operabili, come ad esempio quelli con massa tumorale non accessibile, con forme neoplastiche metastatiche in stadio avanzato, con condizioni cliniche generali compromesse e, infine, in cui l’intervento chirurgico viene rifiutato o sconsigliato (2).
Scelta del trattamento: come nel post-chirurgia, si basa sulla forma eziologica, sulle condizioni generali del paziente, sulla gravità del quadro clinico, sulla rapidità d’azione e tollerabilità dei farmaci, soprattutto considerando un possibile trattamento a lungo termine (11).
Tabella 2 Accenni sulla scelta dei farmaci per la sindrome di Cushing |
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Necessità di rapido controllo dell’ipercortisolismo | Metirapone, osilodrostat (ed eventualmente etomidate off-label) |
Ipercortisolismo lieve o moderato in forme ipofisarie, con necessità di controllare il volume della lesione | Pasireotide (ed eventualmente cabergolina off-label) |
Forme persistenti con desiderio di gravidanza o gravidanza in atto* | Metirapone (è il principio attivo con maggiori dati in tale contesto) |
Giovani donne con clinica correlata all’iperandrogenismo | Chetoconazolo |
Giovani uomini con sindrome di Cushing | Evitare chetoconazolo per il rischio di ipogonadismo (meglio metirapone) |
Presenza di comorbilità |
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* In caso di malattia mal controllata può avere indicazione a tale scopo la bisurrenectomia, previo adeguato counseling sul conseguente iposurrenalismo e, nelle forme ipofisarie, sul rischio di sindrome di Nelson |
GESTIONE DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
Il monitoraggio della risposta alla terapia è generalmente sia clinico che biochimico, fatta eccezione per gli antagonisti del recettore dei glucocorticoidi (mifepristone), in cui è richiesto solo lo stretto monitoraggio clinico.
Il monitoraggio clinico deve tenere conto anche di manifestazioni cliniche correlabili all’insorgenza di iposurrenalismo iatrogeno, che potrebbero essere confuse con effetti avversi dei trattamenti utilizzati, in primis per quanto riguarda le manifestazioni gastro-intestinali.
Per quanto riguarda il monitoraggio biochimico, il parametro maggiormente utilizzato è la cortisoluria delle 24 ore, mentre è più dibattuto il ruolo del ripristino del ritmo circadiano (misurato come cortisolo sierico o salivare notturno) (12). Tali parametri, tuttavia, non sono informativi per quanto riguarda il rischio di iposurrenalismo iatrogeno, per cui è opportuna anche la valutazione concomitante della cortisolemia del mattino (2). In relazione alle metodiche di laboratorio utilizzate, va ricordato che i dosaggi immunometrici sono soggetti al rischio di cross-reazione da steroidi affini al cortisolo: l’utilizzo di inibitori della steroidogenesi può comportare il rischio di accumulo di precursori, che possono portare a sotto-stimare l’efficacia del trattamento ma anche a mascherare l’insorgenza di un eventuale iposurrenalismo. Anche se ancora non diffusamente disponibile, la valutazione in spettrometria di massa può ovviare a questa problematica (13).
Una volta instaurato il trattamento, in caso di adeguata tolleranza al principio attivo, si possono verificare due situazioni:
- nei pazienti responsivi al trattamento, può essere valutata la prosecuzione eventualmente a dosaggi più bassi se sufficienti a garantire l’eucortisolismo, proseguendo un regolare follow-up per possibili fenomeni di escape dall’efficacia di alcuni farmaci (2);
- nei pazienti non responsivi o pauci-responsivi o che nel tempo subiscono un escape, il farmaco di prima scelta può essere sostituito o associato a un altro. La sostituzione o l’associazione farmacologica sono decise su base individuale.
La poli-terapia potrebbe trovare indicazione qualora il tentativo con un secondo preparato farmacologico risulti poco efficace. L’associazione potrebbe considerare l’abbinamento di farmaci con diversa rapidità d’azione, ad esempio a rapido effetto (metirapone e/o ketoconazolo) con farmaci più lenti (mitotane) (14) o, nel caso di malattia di Cushing, con diversi target d’azione (ipofisario e surrenalico) (15).
CARATTERISTICHE E RISULTATI DEI SINGOLI FARMACI (ulteriori informazioni più dettagliate sono riportare nelle schede dei singoli farmaci)
Tabella 3 Approvazione e indicazione dei farmaci per la sindrome di Cushing |
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Farmaco | FDA | EMA | Off-label |
Chetoconazolo | x | ||
Metirapone | x | ||
Pasireotide | x (solo malattia di Cushing) | x (solo malattia di Cushing) | |
Osilodrostat | x | x | |
Cabergolina | x (solo malattia di Cushing) | ||
Mitotane | x (carcinoma del surrene) | x (carcinoma del surrene) | x (forme gravi di sindrome di Cushing, Legge 648/1996) |
Levo-chetoconazolo | x | ||
Etomidate | x | ||
Mifepristone | x |
Chetoconazolo (Ketoconazole HRA®)
Meccanismo d’azione: è un inibitore della steroidogenesi, che inibisce varie tappe enzimatiche della biosintesi del cortisolo a livello surrenalico. Inibisce inoltre la sintesi surrenalica di aldosterone e la produzione di androgeni surrenalici e gonadici (nel maschio). Alcuni dati in vivo e in vitro suggerirebbero anche un possibile effetto diretto sulle cellule tumorali ACTH-secernenti nei pazienti con malattia di Cushing (16).
Farmaco-cinetica: è assorbito rapidamente (picco plasmatico a 1-2 ore), presenta emivita crescente con dose e durata del trattamento (fino a 10 ore), ed è eliminato prevalentemente per via biliare.
Indicazione: è registrato in Europa per il trattamento di pazienti di età > 12 anni affetti da ipercortisolismo.
La dose raccomandata all’inizio del trattamento è 400-600 mg/die, per via orale, che può essere aumentata rapidamente fino al dosaggio massimo di 1200 mg/die.
I dati salienti di efficacia di questo farmaco sono tutti retrospettivi e basati principalmente su studi monocentrici, salvo uno studio multicentrico francese (tabella 4). In una precedente metanalisi era riportato un tasso medio di normalizzazione della cortisoluria del 49% (17), anche se nel 10-15% dei casi è stato descritto un fenomeno di escape dall’efficacia del trattamento, che può richiedere un incremento della dose. Anche se la cortisoluria non viene normalizzata, è stato descritto un miglioramento clinico (5).
Avvertenze per l’utilizzo:
- può indurre epatotossicità;
- può indurre iposurrenalismo iatrogeno;
- può determinare allungamento dell’intervallo QTc;
- è implicato in molteplici interazioni farmacologiche;
- può indurre ipogonadismo nei maschi per inibizione della steroidogenesi androgenica surrenalica e gonadica;
- è controindicato durante la gravidanza e non deve essere impiegato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.
Metirapone (Cormeto®)
Meccanismo d’azione: inibisce la sintesi di cortisolo e corticosterone bloccando principalmente la 11ß-idrossilasi surrenalica. Ne conseguono da un lato un accumulo di precursori, tra cui 11-desossicortisolo e desossicorticosterone, e dall’altro un calo della concentrazione plasmatica di cortisolo in grado di stimolare la secrezione di ACTH, che accelera la biosintesi di steroidi, inclusa quella di androgeni.
Farmaco-cinetica: è assorbito rapidamente, con picco di concentrazione plasmatica un’ora dopo la somministrazione orale. Il farmaco è eliminato rapidamente dal plasma via glucuronidazione epatica (emivita plasmatica di circa 2 ore).
La dose iniziale può variare da 250 a 1000 mg/die, a seconda della gravità e della causa dell’ipercortisolismo; la titolazione può essere rapida in base alla clinica e ai dati biochimici, con un periodo di aggiustamento solitamente di 1–4 settimane. Tale farmaco si presta ad approcci di tipo block and replace per le forme severe di CS.
In relazione all’efficacia, una precedente metanalisi riportava una media di normalizzazione della cortisoluria nel 76% dei pazienti (17) e i dati preliminari di un recente studio prospettico multicentrico di fase III/IV sembrano corroborare i riscontri di precedenti studi retrospettivi (tabella 4).
Avvertenze per l’utilizzo:
- può causare riduzione rapida dei livelli di cortisolemia con potenziale iposurrenalismo iatrogeno;
- il trattamento cronico può provocare ipertensione;
- non è raccomandato in gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Pasireotide (Signifor®)
Meccanismo d’azione: è un analogo della somatostatina con elevata affinità per 4 delle 5 isoforme recettoriali, in particolare per l’isoforma 5, espressa dalle cellule dei tumori ACTH-secernenti.
Indicazione: adulti con malattia di Cushing non candidabili all’intervento chirurgico o in cui quest’ultimo è fallito.
Farmaco-cinetica: va somministrato per via sc due volte al giorno, è rapidamente assorbito e il picco nel plasma è raggiunto entro 30 minuti. È eliminato principalmente per via epatica (escrezione biliare).
La risposta clinica e bioumorale va valutata dopo due mesi e, se assente, va considerata l’interruzione del trattamento. Anche se non presente in RCP, in caso di risposta parziale è possibile considerare terapie di associazione (18).
Pasireotide è stato approvato a seguito di un ampio studio di fase III (tabella 4). Oltre all’efficacia biochimica, in alcuni pazienti è stata riportata riduzione del volume dell’adenoma ipofisario (19).
Avvertenze per l’utilizzo:
- è frequentemente associato a iperglicemia;
- è raccomandato il monitoraggio della funzionalità epatica;
- può indurre allungamento del QTc;
- può indurre iiposurrenalismo iatrogeno;
- non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dall’ACTH;
- non deve essere usato durante la gravidanza.
Osilodrostat (Isturisa®)
Meccanismo d’azione: potente inibitore della 11β-idrossilasi surrenalica, con conseguente accumulo di precursori, tra cui l’11-deossicortisolo. Il calo della concentrazione plasmatica di cortisolo stimola di riflesso la secrezione di ACTH, che accelera la biosintesi di steroidi, inclusa quella di androgeni.
Indicazione: in Italia negli adulti per il trattamento della CS endogena.
Farmaco-cinetica: osilodrostat presenta rapido assorbimento orale (picco plasmatico a 1 ora), l’emivita stimata è di 4 ore e lo stato stazionario sembra raggiunto entro il secondo giorno di trattamento. L’eliminazione è principalmente per metabolismo epatico.
Va assunto per via orale, solitamente con dose iniziale di due compresse da 1 mg due volte al giorno (ogni 12 ore circa). In base alla risposta al trattamento (cortisolo libero urinario e cortisolo sierico/plasmatico), la dose potrà essere aumentata (con titolazione graduale) fino alla dose massima raccomandata di 30 mg x 2 volte/die, con dose di mantenimento usuale tra 2 e 7 mg x 2 volte/die. Tale farmaco si presta ad approcci di tipo block and replace per le forme severe.
Osilodrostat è stato approvato a seguito di solidi studi di fase III (tabella 4).
Avvertenze per l’utilizzo:
- può causare riduzione rapida dei livelli di cortisolemia, con potenziale iposurrenalismo iatrogeno;
- può causare allungamento del QTc;
- alcuni pazienti con malattia di Cushing hanno presentato progressione del tumore corticotropo in corso di terapia;
- pre-terapia correggere ipokaliemia, ipocalcemia e ipomagnesiemia;
- non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Cabergolina (Dostinex® e altri)
Utilizzata off-label per la malattia di Cushing per forme lievi o come add-on ad altri trattamenti, essendo poco costosa, per uso orale e con buon profilo di tollerabilità.
Farmaco-cinetica: è rapidamente assorbita a livello intestinale e presenta emivita di qualche giorno e metabolismo epatico.
Il più grande studio retrospettivo multicentrico ha evidenziato ottima risposta (tabella 4), seppur gravata frequentemente da fenomeni di escape. In alcuni casi cabergolina si è dimostrata anche efficace nell’indurre una riduzione del volume dell’adenoma corticotropo.
Il trattamento prevede generalmente un dosaggio tra 0.5 e 7 mg alla settimana.
Avvertenze per l’utilizzo:
- dopo un uso prolungato si sono osservati processi infiammatori delle sierose, fibrosi polmonare, fibrosi retro-peritoneale e valvulopatie cardiache. Cabergolina è pertanto controindicata in pazienti con storia o sospetto di fibrosi polmonare, pericardica o retro-peritoneale;
- le valvulopatie cardiache sembrano correlare all’esposizione cumulativa al farmaco;
- può indurre ipotensione posturale;
- può associarsi a disturbi psichiatrici da perdita del controllo sugli impulsi (ludopatia, ipersessualità, spese eccessive o compulsive, bulimia) ed esacerbazione di disturbi psichiatrici pre-esistenti.
Mitotane (Lysodren®)
Indicazioni: è autorizzato in Italia per il carcinoma surrenalico, mentre è off-label per le altre forme di CS. È possibile prescriverlo nelle forme severe attraverso la Legge 648/1996, in cui comunque è generalmente considerato come add-on ad altre terapie ad effetto più rapido (metirapone, osilodrostat).
Mitotane ha dimostrato di essere efficace nel controllare l’ipercortisolsmo: una metanalisi ha individuato un tasso medio di normalizzazione della cortisoluria dell’82% (escludendo il carcinoma surrenalico) (tabella 4). I dati suddetti però derivavano principalmente da casistiche vecchie (dubbia affidabilità dei dosaggi), monocentriche e retrospettive.
Inoltre, mitotane presenta stretta finestra terapeutica e molteplici effetti collaterali, per cui la più recente consensus sulla malattia di Cushing suggerisce, quando possibile, di limitarne l’utilizzo al carcinoma surrenalico (2).
Terapie di combinazione
I dati relativi sono ad oggi limitati, ma tale approccio risulta ragionevole nella pratica clinica per ottimizzare la risposta clinica e biochimica in pazienti con ipercortisolismo severo o parzialmente resistente alla mono-terapia. Importante considerare che, se da un lato l’utilizzo di terapie combinate può consentire un dosaggio inferiore dei singoli agenti e limitare i rischi di tossicità, dall’altro alcuni farmaci possono avere effetti avversi analoghi con incremento quindi del loro rischio (p.e. allungamento del QTc). La tabella 4 riporta alcuni degli studi sul tema.
Tabella 4 Studi per la terapia di combinazione nella sindrome di Cushing |
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Farmaci usati (ref) | Setting | Risultati |
Cabergolina + Chetoconazolo (20) | Malattia di Cushing | Normalizzazione della cortisoluria aggiungendo chetoconazolo in circa 2/3 dei casi |
Pasireotide + Cabergolina + Chetoconazolo (21) | Malattia di Cushing | Normalizzazione della cortisoluria nell'88% dei casi |
Metirapone + Chetoconazolo (22) | Sindrome di Cushing | Normalizzazione della cortisoluria nel 45% dei casi |
Mitotane + Metirapone + Chetoconazolo (14) | Sindrome di Cushing severa | Miglioramento clinico Significativa riduzione della cortisoluria |
Cabergolina + Chetoconazolo (15) | Malattia di Cushing | Normalizzazione della cortisoluria nel 79% dei casi |
Pasireotide + Cabergolina (18) | Malattia di Cushing | Normalizzazione della cortisoluria nel 40% dei casi |
I FARMACI DISPONIBILI IN ITALIA (tabelle 5,6)
Ad oggi solo 4 farmaci sono approvati da AIFA per l’indicazione CS:
- Chetoconazolo (Ketoconazole HRA®),
- Metirapone (Cormeto®),
- Pasireotide (Signifor®), nella formulazione sottocutanea BID (nonostante studi di fase III con ottimi risultati inel Cushing (23), la formulazione intramuscolo mensile è prescrivibile solo per l’acromegalia);
- Osilodrostat (Isturisa®).
Tabella 5 Principali studi sull’efficacia dei singoli farmaci in uso in Italia |
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Farmaco | Ref | Disegno (N) | Normalizzazione CLU |
Chetoconazolo | 24 | Retrospettivo (N = 200) | 49% |
Metirapone | 25 | Prospettico (N = 50) | 47% |
Pasireotide | 19 | Prospettico (N = 162) | 20% |
Osilodrostat | 26 | Prospettico (N = 137) | 53% |
27 | Prospettico (N = 48) | 77% | |
Cabergolina | 28 | Retrospettivo (N = 53) | 40% |
Mitotane | 29 | Retrospettivo (N = 76) | 72% |
Tabella 6 Indicazioni da RCP per aggiustamento della dose in pazienti con ridotta funzione renale o epatica |
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Farmaco | Compromissione funzione renale (prestare attenzione alla ridotta affidabilità della cortisoluria) | Compromissione funzione epatica (Child-Pugh CTP) |
Chetoconazolo | Invariata | Controindicato con insufficienza epatica acuta o cronica |
Metirapone | Non riportate indicazioni specifiche | Non riportate indicazioni specifiche. Nota: pazienti con cirrosi epatica presentano spesso ritardo nella risposta a causa del danno epatico che prolunga l’emivita di eliminazione plasmatica del cortisolo. |
Pasireotide | Invariata |
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Osilodrostat | Invariata |
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L’utilizzo del mitotane (Lysodren®) è off-label, salvo che per l’utilizzo nel carcinoma surrenalico o prescrivibile attraverso la Legge 648/1996 nella CS grave.
La cabergolina (Dostinex®) è utilizzata off-label per il trattamento delle forme ipofisarie a seguito di evidenze di efficacia.
Levo-chetoconazolo e mifepristone sono approvati da FDA ma non da EMA, per cui non sono disponibili in Italia.
L’etomidate è un potente inibitore della steroidogenesi, maggiormente utilizzato per le sue proprietà anestetiche; il suo uso off-label è supportato per la CS severa per via parenterale (2).
Nelle forme aggressive il controllo di malattia può essere ottenuto anche con l’impiego di farmaci chemioterapici, mirando alla cito-tossicità sulle cellule neoplastiche (temozolomide nelle forme ipofisarie o etoposide/doxorubicina/cisplatino nel carcinoma surrenalico) (30,31).
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
La tabella 7 riporta le nuove prospettive terapeutiche per la CS con riferimento alla fase di sperimentazione in corso.
Tabella 7 Nuovi farmaci in sperimentazione per il trattamento della sindrome di Cushing |
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Fase di studio | Riferimenti agli studi | Principio attivo | Target |
Fase III | CORT125134-455 (completato) CORT125134-452 (in corso) |
Relacorilant | Periferico |
Fase II | NCT02160730 (completato) NCT03774446 (in corso) |
Roscovitina | Ipofisario |
NCT02484755 (in corso) | Gefitinib | Ipofisario | |
NCT04339751 (in corso) | Vorinostat | Ipofisario | |
EudraCT 2020-005605-93 (in corso) | Silibinina | Ipofisario | |
EudraCT 2019-004019-29 (in corso) | Acido retinoico (+ cabergolina) | Ipofisario | |
EudraCT 2021-006184-19 (in corso) | SPI-62 | Periferico | |
Dati su volontari sani | TBR-065 | Ipofisario | |
Dati pre-clinici | JQ-1 | Ipofisario | |
MC2R antagonisti | Surrenalico |
CONCLUSIONI
Il trattamento della CS sta vivendo un periodo di rinnovamento grazie alla presenza di nuove opzioni terapeutiche autorizzate per la specifica indicazione con proprietà farmacologiche, meccanismi d’azione e anche controindicazioni molto diverse. Tutto ciò porta a un utilizzo “personalizzato” della terapia farmacologica, in base alle caratteristiche cliniche e al momento della storia clinica del paziente in cui deve agire il trattamento medico. Infatti, pur considerando l’approccio chirurgico il trattamento di prima linea nel paziente con CS, la terapia farmacologica riveste un ruolo fondamentale nella gestione del paziente con CS in diverse fasi della sua storia clinica.
Le difficoltà e il ritardo diagnostico possono portare il paziente con CS a sviluppare numerose e rilevanti complicanze internistiche, che possono aumentare i rischi dell’atto chirurgico. La possibilità, quindi, di controllare la malattia e i suoi sintomi prima dell’intervento e in tempi rapidi è di fondamentale importanza per ridurre i rischi correlati alla chirurgia e all’ospedalizzazione del paziente.
Nel caso delle recidive post-chirurgiche, il trattamento farmacologico deve poter rispondere a esigenze di durata del trattamento molto variabili, essendo utilizzato in attesa di un secondo intervento o dell’effetto terapeutico della terapia radiante, o, addirittura, come unica opzione.
Infine, la terapia farmacologica riveste un ruolo centrale, laddove rappresenta l’unica possibilità terapeutica percorribile. Nei casi di pazienti non responsivi o di escape al trattamento medico, la presenza di più opzioni farmacologiche, diverse tra loro, permette eventuali combinazioni o sostituzioni, come nel caso di effetti collaterali non gestibili.
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Scheda chetoconazolo
Alessandro Mondin & Chiara Sabbadin
UOC di Endocrinologia, Azienda Ospedale Università di Padova
Meccanismo d’azione
Il chetoconazolo, anti-micotico derivato imidazolico, è in grado di inibire varie tappe enzimatiche della steroidogenesi: interferisce con l’attività del citocromo CYP3A in diversi organi (cortico-surrene, testicolo, ovaio, fegato, rene). La sua azione è rapida, dose-dipendente e reversibile.
La sua azione inibitoria riguarda la scc, la 11β/18-idrossilasi e, soprattutto, la 17-idrossilasi/C17-20 liasi, enzima coinvolto nella sintesi degli ormoni sessuali. Per questa ragione, il farmaco possiede proprietà anti-androgena che può essere utile in presenza di irsutismo ma, nell’uomo, può causare ipogonadismo e ginecomastia, soprattutto se utilizzato in alte dosi. Alcuni dati in vivo e in vitro suggerirebbero anche un possibile effetto diretto sulle cellule tumorali ACTH-secernente in pazienti con malattia di Cushing.
Indicazioni
Tutti i pazienti > 12 anni con sindrome di Cushing endogena, in particolare in pazienti con:
- malattia di Cushing che non rispondono al pasireotide o nei casi in cui il pasireotide non sia indicato o tollerato;
- sindrome di Cushing da ACTH ectopico;
- sindrome di Cushing ACTH-indipendente (adenomi surrenalici, iperplasia surrenalica, carcinoma surrenalico).
Contro-indicazioni
Insufficienza corticosurrenalica. Ipersensibilità al chetoconazolo.
Insufficienza renale (clearance creatinina < 60 mL/min) ed epatica. Cirrosi epatica.
Gravidanza (non deve essere impiegato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci) e allattamento.
Farmaco-cinetica
Chetoconazolo è assorbito rapidamente (picco plasmatico a 1-2 ore), presenta emivita crescente con dose e durata del trattamento (fino a 10 ore), ed è eliminato prevalentemente per via biliare.
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Farmaco per uso orale in capsule da 200 mg in confezioni da 60 compresse (Ketoconazole HRA). Le capsule devono essere assunte a stomaco pieno.
La dose raccomandata all’inizio del trattamento è 400-600 mg/die, suddivisa in due o tre somministrazioni, che può essere aumentata rapidamente, con l’obiettivo di normalizzare il cortisolo urinario, fino al dosaggio massimo di 1200 mg/die, con titolazione su base individuale seguendo parametri clinici e biochimici. La decisione di aumentare la dose deve essere presa in base al giudizio clinico, alla tollerabilità e al grado di miglioramento delle manifestazioni cliniche dell’ipercortisolismo.
Avvertenze per l’utilizzo ed effetti collaterali
Escape dall’efficacia del trattamento: descritta nel 10-15% dei casi, può richiedere un incremento della dose.
Possibile epatotossicità: nel 10-20% dei casi si osserva un rialzo delle transaminasi e un aumento degli indici di colestasi, che si normalizzano alla sospensione della terapia. È opportuna la valutazione basale di transaminasi, gamma-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina: in caso di enzimi epatici aumentati oltre 2 volte il limite superiore di normalità (LSN) il trattamento non va iniziato. Il monitoraggio degli enzimi è raccomandato a cadenza settimanale il primo mese di trattamento (o dall’aumento della posologia) e poi a cadenza mensile per 6 mesi; a seguire il monitoraggio è su base clinica a parità di dose. In caso di aumento degli enzimi epatici ≥ 3 x LSN, chetoconazolo deve essere interrotto e se ripreso, reintrodotto a dosaggio ridotto, dato l’alto rischio di grave epatotossicità.
Possibile insufficienza surrenalica iatrogena, che può essere identificata per via clinica e laboratoristica (opportuno cortisolo del mattino a una settimana). I medici e i pazienti dovrebbero essere educati a riconoscere i segni ed i sintomi dell’ipocortisolismo (debolezza muscolare, astenia, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, cefalea, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia). L’ipocortisolismo deve sempre essere riconosciuto e può essere adeguatamente fronteggiato nella maggior parte dei casi riducendo la dose del chetoconazolo, oppure sospendendolo temporaneamente. In alcuni casi può essere somministrato un trattamento glucocorticoide sostitutivo per un breve periodo di tempo.
Allungamento dell’intervallo QTc, sia per azione diretta sia perchè, inibendo il CYP3A4, aumenta la concentrazione di altri farmaci che prolungano il QT. Sono raccomandati un ECG basale, dopo la prima settimana, in seguito quando clinicamente indicato.
Molteplici interazioni farmacologiche: è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4, per cui farmaci concomitanti induttori enzimatici (e.g., carbamazepina, fenobarbital, rifampicina) possono ridurne significativamente la biodisponibilità, mentre quelli inibitori (anti-depressivi, cimetidina, claritromicina, diltiazem, inibitori delle proteasi) possono aumentarne la biodisponibilità. Chetoconazolo è a sua volta un potente inibitore del CYP3A4 e può inibire il metabolismo dei farmaci metabolizzati da questo enzima (calcio-antagonisti, alprazolam, simvastatina), con potenziamento dei loro effetti e tossicità. Il chetoconazolo può, infine, inibire il trasporto di farmaci da parte della glicoproteina P, causando un possibile aumento della concentrazione plasmatica dei medicinali substrato di questa proteina.
Chetoconazolo può indurre ipogonadismo e ginecomastia nei maschi per inibizione della steroidogenesi androgenica surrenalica e gonadica.
Limitazioni prescrittive
Classe A. Ricetta non ripetibile (RNRL). Medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o specialisti (endocrinologo, internista).
Scheda pasireotide
Alessandro Mondin & Chiara Sabbadin
UOC di Endocrinologia, Azienda Ospedale Università di Padova
Meccanismo d’azione
Multiligando analogo della somatostatina, attivo su 4 dei 5 sottotipi recettoriali (SST1, SST2, SST3, SST5) e con affinità maggiore per SST5.
Indicazioni
Il pasireotide short-acting trova indicazione nei pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente, ma il suo uso è stato approvato solo per i pazienti adulti con malattia di Cushing per i quali la chirurgia non è indicata o è stata inefficace.
Il pasireotide long-acting è approvato nel trattamento di pazienti adulti con acromegalia per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o non è stato risolutivo e che non sono adeguatamente controllati con il trattamento con un altro analogo della somatostatina.
Contro-indicazioni
Insufficienza corticosurrenalica.
Ipersensibilità al pasireotide.
Gravidanza, allattamento.
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Il pasireotide (Signifor) è disponibile in fiale in diverse dosi:
- fiale da 1 mL contenenti 0.3-0.6-0.9 mg di principio attivo, in diverse confezioni contenenti fiale multiple (6,18,30,60 fiale);
- fiale da 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg per uso intramuscolare (acromegalia).
La dose raccomandata è una fiala da 0.6 mg per due volte al giorno nel Cushing e 40 mg ogni 28 gg nell’acromegalia. In funzione dell'efficacia basandosi sui parametri ormonali e clinici, è possibile proseguire con questa dose o aumentarla a 0.9 mg due volte al giorno nel Cushing e a 60 mg ogni 28 gg nell’acromegalia. Se si manifestano effetti indesiderati, è consigliabile ridurre la dose a 0.3 mg per iniezione temporaneamente nel Cushing o a 20 mg ogni 28 gg nell’acromegalia.
Farmaco-cinetica
Pasireotide sc è rapidamente assorbito e il picco nel plasma è raggiunto entro 30 minuti, con concentrazione massima dose-dipendente. È stata dimostrata una farmaco-cinetica lineare e tempo-indipendente nel range di dose da 0.3 mg a 1.2 mg due volte al giorno, con raggiungimento dello stato stazionario nei pazienti con malattia di Cushing dopo un range variabile tra 1.5 e 15 giorni.
Pasireotide è eliminato principalmente per via epatica (escrezione biliare).
In caso di insufficienza renale, non è necessario aggiustamento della dose.
In caso di insufficienza epatica:
- con compromissione lieve (Child-Pugh A): nessun aggiustamento dose;
- compromissione moderata (Child-Pugh-B): riduzione dose iniziale (0.3 mg x 2/die);
- compromissione epatica severa (Child-Pugh-C): controindicato.
Effetti collaterali
Il profilo di sicurezza del pasireotide si è dimostrato simile a quello di octreotide e lanreotide, con l’eccezione dell’iperglicemia, più frequente con il pasireotide.
Gli eventi avversi più comunemente riportati (incidenza ≥ 10%) includono diarrea, nausea, dolori addominali, colelitiasi, reazioni cutanee nel sito di iniezione, iperglicemia, diabete mellito, astenia e aumento dell’emoglobina glicata.
Eventi avversi di Grado 1 e 2, secondo la classificazione NCI-CTC AE, sono stati segnalati nel 57.4% dei pazienti, mentre eventi avversi di Grado 3 e Grado 4 erano presenti rispettivamente nel 35.8% e nel 2.5% dei casi. L’iperglicemia è stato l’evento avverso più frequentemente responsabile dell’evento di Grado 3 e Grado 4.
Nello studio registrativo, il 72.8% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso e il 6.2% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento a causa dell’iperglicemia. Alcuni studi sembrano suggerire un effetto sia diretto di riduzione della secrezione insulinica sia indiretto attraverso la riduzione della secrezione incretinica. Condizioni di diabete pre-esistente o ridotta tolleranza ai carboidrati aumentano il rischio di iperglicemia e anche il grado di iperglicemia risulta peggiore nei pazienti con condizioni di pre-diabete o diabete conclamato. Pertanto, prima di iniziare il trattamento deve essere valutato lo stato glicemico (glicemia a digiuno/HbA1c). La glicemia, in genere, aumenta entro il primo mese di trattamento, con riduzione e stabilizzazione nei successivi mesi. L'iperglicemia va gestita con diagnosi precoce e intervento adeguato: inizio o modifica del trattamento ipoglicemizzante se già in uso. Se l'iperglicemia persiste nonostante adeguata terapia medica, la dose di pasireotide deve essere ridotta o il trattamento interrotto. In genere il trattamento di prima linea con metformina è sufficiente a mantenere l’omeostasi glucidica, in seconda linea è possibile considerare l’associazione con farmaci incretinici.
Deve essere sottolineato che la terapia con pasireotide può causare ipocortisolismo (nell'8% dei casi trattati) in alcuni pazienti particolarmente sensibili al farmaco. La cortisoluria può risultare inferiore alla norma in modo transitorio, senza per questo causare sintomi da insufficienza surrenalica. L’ipocortisolismo deve sempre essere riconosciuto e può essere adeguatamente fronteggiato nella maggior parte dei casi riducendo la dose del pasireotide, mantenendo così l’efficacia del farmaco:
- la dose può essere ridotta di 0.3 mg/bid;
- Il trattamento può essere temporaneamente interrotto se la riduzione della dose non è stata sufficiente per normalizzare i livelli di cortisolo e/o in caso di persistenza dei segni e sintomi di ipocortisolismo;
- in alcuni casi può essere somministrato un trattamento glucocorticoide sostitutivo per un breve periodo di tempo.
Avvertenze per l’utilizzo
- È raccomandato il monitoraggio della funzionalità epatica basale e dopo 1, 2, 4, 8 e 12 settimane dall’avvio di pasireotide. Successivamente è sufficiente un monitoraggio secondo clinica. Come per gli analoghi di prima generazione, anche per pasireotide è stato riportato un rischio aumentato di colelitiasi. Opportuno quindi controllare pre-terapia e poi periodicamente gli indici di colestasi e l’ecografia della colecisti.
- Pasireotide può indurre un allungamento del QTc, per cui è opportuna la valutazione basale e poi periodica dell’ECG; in pazienti a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, pasireotide deve essere usato con cautela.
- Poiché l’azione farmacologica di pasireotide imita quella della somatostatina, non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dall’ACTH. Il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (TSH/FT4, GH/IGF-1) prima e periodicamente durante la terapia deve essere considerato in modo clinicamente appropriato.
Limitazioni prescrittive
Classe A. Ricetta non ripetibile (RNRL). Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - endocrinologo, neurochirurgo e internista.
Scheda metirapone
Alessandro Mondin & Chiara Sabbadin
UOC di Endocrinologia, Azienda Ospedale Università di Padova
Meccanismo d’azione
Inibisce la sintesi di cortisolo e corticosterone bloccando principalmente la 11ß-idrossilasi surrenalica. Ne conseguono da un lato un accumulo di precursori, tra cui 11-desossicortisolo e desossicorticosterone, e dall’altro un calo della concentrazione plasmatica di cortisolo in grado di stimolare la secrezione di ACTH, che accelera la biosintesi di steroidi, inclusa quella di androgeni.
Indicazioni
Trattamento dell’ipercortisolismo endogeno
Test diagnostico per la carenza di ACTH
Test diagnosi differenziale Cushing ACTH-dipendente
Contro-indicazioni
Insufficienza corticosurrenalica primaria
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Il metirapone autorizzato in Italia è commercializzato per via orale in capsule molli da 250 mg, in confezioni da 50 capsule (Cormeto®).
La dose iniziale può variare da 250 a 1000 mg/die, a seconda della gravità e della causa dell’ipercortisolismo; la titolazione può essere rapida (entro una settimana) in base alla clinica e ai dati biochimici (cortisolemia/uria), con un periodo di aggiustamento solitamente di 1–4 settimane.
Al raggiungimento di valori normali, può essere necessario aggiungere terapia sostitutiva surrenalica (block and replace) per le forme severe di CS.
Farmaco-cinetica
È assorbito rapidamente, con picco di concentrazioni plasmatiche un’ora dopo la somministrazione orale. È eliminato rapidamente dal plasma via glucuronidazione epatica (emivita plasmatica di circa 2 ore), seppur una quota venga convertita a metabolita attivo (metirapol).
Effetti collaterali
Insufficienza surrenalica per riduzione rapida dei livelli di cortisolemia. Fondamentale riconoscerne i segni e sintomi (debolezza, astenia, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperkaliemia, iponatremia, ipoglicemia) in modo da ridurre o sospendere temporaneamente la terapia e/o introdurre una terapia steroidea sostitutiva.
Ipertensione (per accumulo di DOC).
Capogiri, sedazione, cefalea, raramente anche irsutismo e dermatite allergica.
Ipopotassiemia.
Può potenziare tossicità del paracetamolo per interferenza sulla glucuronidazione (raccomandare la riduzione della dose massima giornaliera di paracetamolo).
Rischio di infezioni opportunistiche (polmonite da Pneumocystis).
Avvertenze per l’utilizzo
- I dati relativi all’uso in gravidanza sono limitati, per cui non è raccomandato in gravidanza (salvo in caso di chiara necessità, con monitoraggio della pressione arteriosa e sua gestione con misure appropriate) e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
- Non sono riportate indicazioni specifiche per l’aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale o epatica. I pazienti con cirrosi epatica presentano spesso ritardo nella risposta a causa del danno epatico che prolunga l’emivita di eliminazione plasmatica del cortisolo.
Limitazioni prescrittive
Classe A. Ricetta non ripetibile (RNRL). Medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare di volta in volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.
Scheda farmaci dopaminergici
Renato Cozzi & Roberto Attanasio
Meccanismo d’azione
Legame a specifico recettore di membrana (D2) presente in tutte le cellule ipofisarie, ma soprattutto nelle cellule PRL- e GH-secernenti, dove inibisce la secrezione ormonale e la crescita tumorale.
Farmaco-cinetica
Cabergolina è rapidamente assorbito a livello intestinale e presenta emivita di qualche giorno (fino a 5 gg in pazienti iperprolattinemici).
Cabergolina è metabolizzata a livello epatico. In caso di compromissione della funzione renale non sembra esserci modifica della cinetica del farmaco, mentre in caso di compromissione severa della funzione epatica (Chil-Pugh-C) va considerata una riduzione della dose.
Indicazioni
- Terapia d’elezione per iperprolattinemia patologica.
- Acromegalia: forme lievi o con iperprolattinemia associata o in associazione a SA.
- Malattia di Cushing.
- Adenomi clinicamente non funzionanti (NFPA): tentativo di controllare la crescita tumorale nelle forme multirecidive.
Tranne la prima, le altre indicazioni sono attualmente off-label (modulo consenso).
Contro-indicazioni
- Psicosi in atto.
- Raynaud.
Farmaci disponibili, via di somministrazione e posologia
- Bromocriptina:
- cp 2.5 mg: Parlodel
- cp 5 mg: Parlodel
- cp 10 mg: Parlodel
capostipite dei dopaminergici, oggi largamente abbandonato per la sua minore efficacia e per gli effetti collaterali. Indicazioni attuali: iperprolattinemia in gravidanza (quando occorre)
iniziare la somministrazione a bassa dose (1.25 mg alla sera durante la cena); la titolazione (fino alla dose massima di 20-40 mg/die) va eseguita in base all’efficacia e alla tollerabilità (che spesso ne limita l’uso).
- Cabergolina:
- cp 0.5 mg: Actualene, cabergolina Aurobindo, cabergolina Ratiopharm, Dostinex
- cp 1 mg: cabergolina Ratiopharm, Cabaser
- cp 2 mg: cabergolina Ratiopharm, Cabaser
cominciare con 0.25 mg 1-3 volte alla settimana; la dose iniziale e la titolazione vanno scelte in base al quadro clinico e all’efficacia. Usualmente non si superano 3.5 mg/settimana, anche se non esiste una dose massima (nei pazienti resistenti). È stata dimostrata maggiore efficacia e tollerabilità rispetto alla bromocriptina. Se esiste rischio di rinoliquorrea (adenoma invasivo nel seno sfenoidale, erosione del pavimento sellare, è prudente iniziare con basse dosi per evitare la troppo rapida riduzione del volume tumorale
- Lisuride, metergolina (Liserdol cp 4 mg), quinagolide (Norprolac cp 25 µg, 50 µg, 75 µg): sono scarsamente impiegati (o non disponibili in Italia).
Effetti collaterali
Frequenti con bromocriptina, scarsi o assenti con cabergolina.
- Gastroenterici: nausea, vomito, anoressia
- Raynaud
- Ipotensione ortostatica (per cui è suggerita l’assunzione serale)
- Cefalea
- Senso di chiusura nasale
- Rino-liquorrea nei pazienti con riduzione volumetrica rapida di un adenoma erosivo del pavimento sellare (vedi sopra)
- Recente segnalazione di aumento di valvulopatie nei pazienti con m di Parkinson, solo per dosi molto alte (> 3 mg/die) di cabergolina)
Avvertenze per l’utilizzo
- Dopo un uso prolungato di derivati ergotaminici con proprietà agoniste per i recettori serotoninergici, come cabergolina, si sono osservati processi infiammatori delle sierose, fibrosi polmonare, fibrosi retroperitoneale e valvulopatie cardiache. Cabergolina è pertanto controindicata in pazienti con storia o sospetto di fibrosi polmonare, pericardica o retroperitoneale.
- In relazione alle valvulopatie cardiache, queste sembrano correlare all’esposizione cumulativa al farmaco. I dosaggi impiegati nella patologia ipofisaria sono usualmente inferiori a quelli usati per altre indicazioni, ma resta opportuno un ecocardiogramma basale e un monitoraggio ecografico periodico nei trattamenti a posologia e durata maggiori. Una precedente metanalisi sull’uso di cabergolina in pazienti iperprolattinemici indicava un aumento del rischio di rigurgito tricuspidalico, ma le conseguenze cliniche di tale riscontro non erano chiare.
- Cabergolina può associarsi a disturbi psichiatrici da perdita del controllo sugli impulsi (ludopatia, ipersessualità, spese eccessive o compulsive, bulimia), anche dopo vari mesi dall’avvio della terapia, ed esacerbazione di disturbi psichiatrici pre-esistenti. Il farmaco va utilizzato con cautela in pazienti affetti da patologia psichiatrica pregressa e sospeso in caso di suddetti effetti collaterali.
- Ci sono dati limitati sull’utilizzo di cabergolina in gravidanza per pazienti con malattia di Cushing (più estesi e rassicuranti per i prolattinomi).
Limitazioni prescrittive
No (tranne che per le formulazioni ad alte dosi di cabergolina, da 1 mg in su, che richiedono piano terapeutico del neurologo)