Contraccezione e infertilità (in collaborazione con SIAMS)

Andrea Delbarba¹ & Paolo Facondo^2
1SSVD Medicina ad Indirizzo Endocrino Metabolico, ASST Spedali Civili di Brescia
²Università degli Studi di Brescia, G-AME

(aggiornato al 30 agosto 2021)

Meccanismo d’azione
Attivazione dell’adenosin-monofosfato-ciclico (cAMP), coinvolto nel rilasciamento della muscolatura liscia peniena e quindi nel processo di erezione.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia

Somministrazione in iniezione intra-cavernosa:

• fl i.c. 5 µg (Caverject)
• fl i.c. 10 µg (Caverject)
• fl i.c. 20 µg (Caverject)

Somministrazione trans-uretrale o topica:

• contenitori mono-uso 300 µg (Vitaros)

Indicazioni
Trattamento della disfunzione erettile.

Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Condizioni di predisposizione al priapismo, quali anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia.
Malformazioni anatomiche del pene.

Effetti collaterali
Principalmente a livello locale: dolore penieno, in genere modesto, ed ematomi a livello locale.
Più rare sono erezioni prolungate e complicazioni fibrotiche.
Molto rari effetti sistemici: ipotensione, aritmie e sudorazione.

Precauzioni
L’utilizzo contemporaneo con anti-coagulanti (come eparina o dicumarolici) aumenta il rischio di sanguinamento locale penieno, ma non rappresenta una controindicazione assoluta.

Limitazioni prescrittive
I preparati a base di alprostadil sono liberamente prescrivibili in fascia C.
Inoltre, alprostadil in iniezione intra-cavernosa al dosaggio di 10 µg può essere prescritto con il servizio sanitario nazionale (SSN) in specifiche condizioni, secondo nota AIFA 75 pazienti con disfunzione erettile da lesioni complete del midollo spinale o disfunzione erettile neurogena da lesione incompleta del midollo spinale o del plesso pelvico, qualora vi sia mancata risposta, intolleranza o controindicazione ai PDE5i.

Fernando Mazzilli, Rossella Mazzilli, Soraya Olana
Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, “Sapienza” Università Roma, Unità di Andrologia, AO Sant’Andrea, Roma

Meccanismo d’azione
Il Clomifene Citrato (CC) rientra nella categoria dei SERM che agiscono con meccanismo recettoriale, direttamente sui recettori estrogenici (ER α, ER β e GPR30), fungendo da agonista su alcune funzioni e da antagonista su altre. In entrambi i sessi provoca un blocco dei recettori ipotalamici e ipofisari per gli estrogeni, con conseguente aumento delle gonadotropine ipofisarie, in particolare dell’FSH. Nella donna mima quindi quanto avviene fisiologicamente nella fase pre-mestruale e follicolare precoce del ciclo mestruale.

Indicazioni
Nelle donne: induzione dell’ovulazione in pazienti con cicli anovulatori (oligomenorrea/amenorrea, policistosi ovarica) o con ridotta quantità di LH (1-4).
Nell’uomo: terapia off-label proposta per il trattamento dell’oligo-astenozoospermia idiopatica (5,6). Particolarmente efficace sembrerebbe nel trattamento dell’ipogonadismo indotto da steroidi anabolizzanti (7).

Controindicazioni
Non utilizzare in donne con menometrorragia in atto, con alterazioni funzione epatica, in gravidanza e in allattamento.
Speciali avvertenze: accurato esame della pelvi (terapia sconsigliata in presenza di cisti ovarica o endometriosi ovarica).
L’utilizzo di CC (e di tutti i SERM e inibitori delle aromatasi) è vietato negli atleti, sia in gara che fuori gara. Queste sostanze risultano infatti inserite nella lista delle classi di sostanze vietate del D.M.S. del 19.04.2010. L’azione dopante è dovuta alla loro interferenza con la miostatina (sostanza che limita la crescita muscolare).

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
È disponibile in compresse da 50 mg (Clomid) ed è utilizzato per via orale.
Il trattamento nelle donne prevede 1 cp/die da 50 mg per 5 giorni dal 4°-5° giorno del ciclo mestruale spontaneo o indotto da progestinico. In caso di amenorrea, il trattamento può essere iniziato ad libitum. In caso di mancata ovulazione con 50 mg/die, si può raddoppiare la dose a 100 mg (2 cp/die in unica somministrazione) almeno 30 giorni dopo il precedente ciclo di trattamento. Se dopo 3 cicli non si risolve il problema, procedere con il riesame della diagnosi.
Nell’uomo 25-50 mg/die per 2-3 mesi.

Effetti collaterali
Alle dosi raccomandate, in considerazione della breve durata del trattamento, gli effetti indesiderati sono contenuti. I più comuni sono: vampate di calore, dolori addominali con senso di gonfiore. Tra i meno frequenti: nausea, vomito, diarrea, stitichezza, aumento della tensione mammaria, dermatite allergica e vertigini. Tali effetti generalmente regrediscono con la sospensione del farmaco.

Limitazioni prescrittive
Prescrivibile in classe A nella donna.
Off label nell’uomo.

Bibliografia

1. Roy S, Greenblatt RB, Mahesh VB, et al. Clomiphene citrate: further observations on its use in induction of ovulation in the human and on its mode of action. Fertil Steril 1963, 14: 575-95.
2. Perales-Puchalt A, Legro RS. Ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome. Steroids 2013, 78: 767-72.
3. Von Hofe J, Bates GW. Ovulation induction. Obstet Gynecol Clin North Am 2015, 42: 27-37.
4. Ellakwa HE, Sanad ZF, Hamza HA, et al. Predictors of patient responses to ovulation induction with clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome experiencing infertility. Int J Gynaecol Obstet 2016, 133: 59-63.
5. World Health Organization. A double-blind trial of clomiphene citrate for the treatment of idiopathic male infertility. Int J Androl 1992, 15: 299-307.
6. Roth LW, Ryan AR, Meacham RB. Clomiphene citrate in the management of male infertility. Semin Reprod Med 2013, 31: 245-50.
7. Rahnema CD, Lipshultz LI, Crosnoe LE, et al. Anabolic steroid-induced hypogonadism: diagnosis and treatment. Fertil Steril 2014, 10: 1271-9.

Antonio Aversa
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Università di Catanzaro Magna Graecia

Meccanismo d’azione
Inibitore selettivo della ricaptazione di serotonina.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Compresse rivestite da 30 e 60 mg (Priligy) per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere, per evitare di sentire un sapore amaro. Si raccomanda di assumere le compresse con almeno un bicchiere pieno d’acqua. Può essere assunto indipendentemente dai pasti.
La dose iniziale raccomandata per tutti i pazienti è di 30 mg, da assumere al bisogno, circa 1-3 ore prima dell’attività sessuale. Il trattamento con Priligy non deve essere iniziato con la dose da 60 mg. Priligy non è destinato ad uso quotidiano continuato. Priligy deve essere assunto solo quando è prevista un'attività sessuale. Priligy non deve essere assunto più di una volta nelle 24 ore.
Se la risposta individuale alla dose da 30 mg non è sufficiente e il paziente non ha mostrato reazioni avverse moderate o severe o sintomi prodromici indicativi di sincope, è possibile aumentare la dose fino a quella massima raccomandata di 60 mg, assunti al bisogno da 1 a 3 ore prima dell’attività sessuale.
L’incidenza di eventi avversi è superiore con la dose da 60 mg. Se il paziente ha manifestato reazioni ortostatiche alla dose iniziale, la dose non deve essere aumentata a 60 mg. Dopo le prime quattro settimane di trattamento (o dopo almeno 6 dosi di trattamento), deve essere effettuata dal medico un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici di Priligy, per decidere se è opportuno continuare il trattamento. Dati sull'efficacia e la sicurezza oltre le 24 settimane sono limitati. La necessità clinica di continuare il trattamento ed il rapporto rischio/beneficio devono essere rivalutati almeno ogni sei mesi.

Indicazioni
Trattamento dell’eiaculazione precoce (EP) in uomini adulti di età compresa tra 18 e 64 anni.
Deve essere prescritto solo a pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

• tempo di latenza eiaculatoria intra-vaginale (intravaginal ejaculatory latency time - IELT) < 2 minuti;
• eiaculazione persistente o ricorrente alla minima stimolazione sessuale, prima, durante o appena dopo la penetrazione e prima che il paziente lo desideri;
• spiccato disagio personale o difficoltà inter-personale conseguente all’EP;
• scarso controllo dell’eiaculazione;
• storia di eiaculazione precoce nella maggior parte dei rapporti sessuali nei 6 mesi precedenti.

Deve essere somministrato solo come trattamento su richiesta prima di una prevista attività sessuale.
Non deve essere prescritto per ritardare l’eiaculazione in uomini a cui non è stata diagnosticata EP.

Contro-indicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Condizioni patologiche significative a carico del cuore come: insufficienza cardiaca (NYHA classe II-IV); anomalie della conduzione come blocco AV o sindrome del seno malato; cardiopatia ischemica significativa; cardiopatia valvolare significativa.
Storia di sincope.
Storia di mania o depressione severa.
Disfunzione epatica di grado moderato e grave.
Trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodone, nelfinavir, atazanavir, ecc.
Questi farmaci non devono essere assunti contemporaneamente o prima di 7 giorni dall’interruzione del trattamento e devono passare almeno 14 giorni dalla loro interruzione prima di somministrare dapoxetina: inibitori delle mono-amino-ossidasi, tioridazina, SSRI, SNRI, anti-depressivi triciclici o altri prodotti medicinali/erboristici ad effetto serotoninergico (triptofano, triptani, tramadolo, linezolid, litio, erba di S. Giovanni).

Effetti collaterali
Negli studi clinici sono stati riportati sincope e ipotensione ortostatica.
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate più comunemente durante gli studi clinici di fase III e sono risultate dose-correlate: nausea (11% e 22.2% rispettivamente nei gruppi di pazienti che hanno assunto dapoxetina 30 mg e dapoxetina 60 mg al bisogno), capogiri (5.8% e 10.9%), cefalea (5.6% e 8.8%), diarrea (3.5% e 6.9%), insonnia(2.1% e 3.9%) e affaticamento (2% e 4.1%).
Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento sono stati nausea (2.2%) e capogiri (1.2%).

Precauzioni
Evitare in caso di:

• anamnesi positiva per reazione ortostatica (documentata o sospetta);
• uso di droghe ad uso ricreativo (chetamina, MDMA, LSD);
• associazione con alcool, narcotici e benzodiazepine;
• anamnesi positiva per mania/ipomania o disturbo bipolare, depressione, schizofrenia;
• epilessia;
• pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Usare con cautela nei pazienti:

• che assumono alfa-bloccanti e nitrati (rischio di vasodilatazione eccessiva);
• che assumono medicinali noti per esercitare un effetto sulla funzione piastrinica: anti-psicotici atipici e fenotiazine, acido acetil-salicilico, FANS, anti-aggreganti o anti-coagulanti (rischio emorragia);
• con disfunzione renale;
• con pressione intra-oculare aumentata o rischio di glaucoma.

Limitazioni prescrittive
Libera prescrizione in classe C

Fernando Mazzilli, Rossella Mazzilli, Francesco Benedetti
Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Unità di Andrologia, AO Sant’Andrea, Università “Sapienza”, Roma

Meccanismo d’azione
Le gonadotropine (FSH e LH) regolano la gametogenesi e la produzione steroidea gonadica.

Indicazioni
Trattamento dell’infertilità nei pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo.
hCG può essere impiegata anche:

• nel bambino con criptorchidismo o pubertà ritardata;
• nella donna con menometrorragia, minaccia di aborto, aborto ricorrente.

Controindicazioni

• In entrambi i sessi: pubertà precoce, neoplasie dell’ipofisi e dell’ipotalamo, insufficienza gonadica primitiva.
• Nel maschio: neoplasie prostatiche, testicolari o altre neoplasie androgeno-dipendenti.
• Nella femmina: gravidanza, allattamento, tromboflebite in fase attiva, cisti ovariche non riferibili a PCOS, emorragie ginecologiche di ndd, menopausa precoce, neoplasie dell’ovaio, dell’utero, della mammella.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Le gonadotropine possono essere:

• di origine estrattiva urinaria;
• prodotte da cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA-ricombinante.

La somministrazione è iniettiva (sottocutanea o intramuscolare).
La posologia varia secondo l’indicazione al trattamento e la tipologia di gonadotropina.

Vi è inoltre una nuova formulazione di Follitropina-β (Fertavid - MSD Italia) in fase di approvazione. 

Avvertenze
Sulla base dei dati di letteratura e al fine di evitare l’iperstimolazione ovarica, viene suggerito di non superare il dosaggio massimo complessivo di 12.600 UI/paziente, diviso in due o più cicli.
Nell’infertilità maschile si suggerisce di non superare il dosaggio massimo, per singola prescrizione, di 150 UI di FSH per 3 volte alla settimana per 4 mesi. Se dopo i trattamenti con tali dosi non si ottiene un risultato positivo (nel trattamento dell’infertilità), eventuali nuovi trattamenti possono comportare rischi superiori ai risultati attesi.

Effetti collaterali

Limitazioni prescrittive
La prescrivibilità dell’FSH è regolamentata dalla nota 74 AIFA: “La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:

• trattamento dell'infertilità femminile: in donne di età non > 45 anni con valori di FSH, al 3° giorno del ciclo, non > 30 Ul/L;
• trattamento dell'infertilità maschile: in maschi con ipogonadismo-ipogonadotropo con livelli di gonadotropine bassi o normali e comunque con FSH non > 8 UI/L.

Bibliografia

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