Inquadramento generale

Paola Romagni
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio
UOC di Medicina Interna - ASL Teramo

La microalbuminuria è a tutt’oggi il più semplice e sensibile parametro per rilevare il rischio di nefropatia nel diabete mellito. Sia nel diabete mellito tipo 1 che tipo 2, ne sono stati riconosciuti e confermati il valore predittivo di nefropatia, uremia, morbilità e mortalità precoci, soprattutto per cause cardiovascolari.
Dal punto di vista fisiopatologico, nella nefropatia diabetica una maggiore quantità di albumina può attraversare la membrana basale glomerulare a causa della perdita precoce di proteoglicano anionico eparan-solfato. Le dimensioni dell’albumina sono sufficientemente piccole da consentirle di attraversare tale membrana, ma sufficientemente grandi da impedirle di essere riassorbita dal tubulo renale con una risultante proteinuria selettiva. Quando l’escrezione di albumina supera i 300 mg/die (macroalbuminuria), la filtrazione glomerulare aumenta di circa 1 mL/min per mese. Con il progredire della nefropatia, la proteinuria diventa non selettiva e le proteine urinarie acquistano la stessa composizione e distribuzione di quelle del siero.
L’escrezione urinaria dell’albumina può essere influenzata da fisiologiche variazioni circadiane, da diverse situazioni fisiopatologiche (tabella 1) e dall’assunzione intercorrente di farmaci (tabella 2).

La microalbuminuria è definita come l’escrezione di piccole concentrazioni di albumina (30-299 mg/g o µg/mg creatinina o 20-199 µg/min o 30-299 mg/24h) (tabella 3), rilevata in almeno due su tre raccolte eseguite ad intervalli di 3-6 mesi, dopo che siano state escluse le condizioni che ne riducono l’affidabilità.
La raccolta urine/24 ore rimane il gold standard, sebbene sia una metodica abbastanza indaginosa e suscettibile di errori correlati alle modalità di raccolta in pazienti spesso anziani e scarsamente collaboranti (1-3). Un’alternativa è rappresentata dalla raccolta minutata, che però risente maggiormente della concentrazione delle urine. La raccolta spot, in cui si misura il rapporto albumina/creatinina urinaria (ACR), risulta sufficientemente predittiva dei valori di albuminuria/24h e rappresenta quindi un’alternativa valida e di più facile esecuzione (2-4). I cut-off per l’interpretazione dei valori di albuminuria sono schematizzati nella tabella 3.

Lo screening per valutare l’escrezione renale di albumina ed escludere la presenza di albuminuria dovrebbe essere effettuato:

• nei diabetici di tipo 1 annualmente dopo i primi 5 anni dalla diagnosi;
• nei diabetici di tipo 2 e nelle donne diabetiche in gravidanza alla diagnosi e poi annualmente.

In tutti gli adulti diabetici, indipendentemente dal grado d’escrezione urinaria di albumina, dovrebbe essere misurata annualmente la creatininemia. Questa non dovrebbe essere usata da sola come misura della funzionalità renale, ma piuttosto essere utilizzata per stimare la velocità di filtrazione glomerulare, per eseguire una stadiazione della malattia.

Per la metodica di dosaggio: vedi.

Bibliografia

1. Remuzzi G, et al. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2002, 346: 1145-51.
2. Canadian Diabetes Association clinical practice guidelines expert committee. Chronic kidney disease in diabetes. Can J Diabetes 2013, 37: S129-3.
3. Bakker AJ, et al. Detection of microalbuminuria. Receiver operating characteristic curve analysis favors albumin-to-creatinine ratio over albumin concentration. Diabetes Care 1999, 22: 307-13.
4. AMD-SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito. 2014.

Marco Gallo
SC Endocrinologia Oncologica DU, AOU Città della Salute e della Scienza – Molinette, Torino

(aggiornato al 4 giugno 2019)

INTRODUZIONE

La presenza di diabete, soprattutto di tipo 2, conferisce un significativo incremento del rischio tumorale. Dati relativi alla situazione italiana hanno confermato un’incidenza complessiva di tumori maggiore tra i soggetti con diabete tipo 2, in particolare per il carcinoma del fegato, del pancreas, del colon-retto e della vescica in entrambi i sessi, e dell’endometrio per le donne (1).
Circa il 38% dei pazienti ricoverati in oncologia presenta iperglicemia: di questi il 26% ha una storia nota di diabete, per gli altri si tratta di una condizione evidenziata o sviluppata con il ricovero (2). Nei pazienti con nuova diagnosi di neoplasia si stima che sia presente diabete nell’8-18% dei casi (3).
Anche nei pazienti oncologici, l’iperglicemia durante il ricovero può associarsi a un aumento di morbilità e mortalità (2), così come la presenza di diabete si associa a una prognosi oncologica peggiore rispetto alla popolazione generale (3). La patologia diabetica si associa nel paziente con neoplasia a una maggior prevalenza di infezioni, a periodi di remissione più brevi, a una riduzione dei tempi di sopravvivenza e a tassi di mortalità più elevati in seguito a intervento chirurgico (3,4). I meccanismi possono essere molteplici, legati agli effetti dell’iperglicemia sui processi immunitari e infiammatori, ad alterazioni trombotiche e allo stress ossidativo, alla disidratazione, all’instaurarsi di chetoacidosi o di iperosmolarità e alla presenza di complicanze, soprattutto cardio-vascolari (3).
Possibili cause di iperglicemia nei pazienti oncologici sono quelle direttamente legate alla patologia, allo stress o all’intervento chirurgico conseguenti, a processi infettivi concomitanti, alla nutrizione artificiale, ai trattamenti anti-tumorali o alle terapie di supporto, specialmente quella steroidea (5). L’iperglicemia si sviluppa attraverso i meccanismi di resistenza insulinica, glicogenolisi e gluconeogenesi, anche in soggetti che non hanno storia di diabete, frequentemente in presenza di fattori di rischio (familiarità per diabete, eccesso di peso, sindrome metabolica, pregresso diabete gestazionale) che vanno conseguentemente ricercati e segnalati nell’indagine anamnestica (3).
È quindi essenziale che anche nel paziente oncologico l’iperglicemia sia “ricercata”, monitorata e trattata, con obiettivi glicemici ben definiti e personalizzati (6,7). Anche nei pazienti non diabetici deve essere controllata la glicemia, sia a digiuno sia post-prandiale (soprattutto in caso di terapia steroidea). La determinazione dell’HbA1c può fornire un’indicazione della presenza di un diabete pre-esistente e del grado di compenso metabolico degli ultimi mesi, ma ha un valore limitato nei pazienti con anemia e/o elevato fabbisogno trasfusionale (neoplasie ematologiche) e in caso di diabete di recente insorgenza per effetto dei trattamenti (HbA1c > 6.5%)(6,7).

OBIETTIVI GLICEMICI

Le linee guida e le indicazioni della letteratura per la gestione del diabete nel paziente oncologico sono relativamente poche. Negli Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito è dedicato uno specifico capitolo nella sezione sulla “Cura del diabete in popolazioni specifiche”, differenziando l’approccio in funzione del trattamento del diabete in terapia oncologica attiva o in palliazione (8). Risulta pertanto fondamentale, sia per l’impostazione del target glicemico (tabella 1) sia per la scelta della terapia più appropriata, valutare lo stadio della malattia tumorale e la prognosi. Questa valutazione, talvolta difficile per l’endocrinologo, può essere effettuata più agevolmente con una collaborazione stretta e continuativa con gli oncologi e/o gli ematologi curanti (9).

Pazienti con breve aspettativa di vita
Nel paziente con prognosi stimabile in settimane o pochi mesi “i valori glicemici possono essere mantenuti in un range compreso fra 180 e 360 mg/dL”, ridiscutendo gli obiettivi di compenso con il paziente e i caregiver e limitando le rilevazioni glicemiche allo stretto indispensabile per evitare sintomi da ipo- o iperglicemia (tabella 1). Inoltre, “andrebbe favorita, per quanto consentito dalle condizioni cliniche, un’alimentazione naturale, rispettosa delle abitudini e dei gusti del soggetto, evitando indicazioni dietetiche restrittive e privilegiando la qualità rispetto alla quantità”. Con la riduzione dell’appetito, nel diabete tipo 2, la dose di anti-diabetici deve essere ridotta, privilegiando farmaci a basso rischio di ipoglicemia e di eventi avversi. Nel paziente tipo 1, la dose di insulina può essere ridotta a causa dell’anoressia o del vomito; anche in assenza di alimentazione, è in ogni caso necessaria una dose minima di insulina basale per evitare la chetoacidosi” (8).
Nel paziente con prognosi di giorni, “se il paziente è cosciente e presenta sintomi di iperglicemia, si può somministrare insulina rapida quando la glicemia è > 360 mg/dL. Se il paziente non è cosciente, valutare l’interruzione dei controlli glicemici e la sospensione della terapia anti-diabetica, condividendo con i familiari questa scelta”. Vanno comunque considerati gli aspetti etici nel paziente con diabete tipo 1 o pancreasectomizzato (8).

Pazienti con lunga aspettativa di vita
Nelle altre situazioni, quando la malattia è ancora in fase iniziale e/o la prognosi non è infausta, durante il ricovero ospedaliero valgono gli obiettivi glicemici del paziente non affetto da malattia neoplastica, differenziati in base alle condizioni cliniche (8).

Paziente in situazione critica: nei pazienti ricoverati in terapia intensiva, medica o chirurgica, sono indicati valori glicemici tra 140 e 180 mg/dL, in funzione del rischio stimato di ipoglicemia. Tale indicazione deriva dai risultati dello studio NICE-SUGAR, che, grazie all’importante casistica e al follow-up, chiarisce i dati a volte controversi degli studi dell’ultimo decennio (10).

Pazienti in situazione non critica: secondo gli Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito, nei pazienti in situazione non critica sono generalmente auspicabili valori glicemici pre-prandiali < 140 mg/dL (90-140 mg/dL secondo le Linee Guida Canadesi) e post-prandiali < 180 mg/dL, se conseguibili senza rischi elevati di ipoglicemia. In alcune situazioni cliniche a elevato rischio di ipoglicemia, è opportuno un innalzamento degli obiettivi glicemici (8,11). Per i pazienti oncologici in terapia anti-tumorale attiva, “i valori glicemici possono essere mantenuti in un range compreso fra 120 e 270 mg/dL, al fine di ridurre al minimo il rischio di ipoglicemie; l’approccio va personalizzato in relazione ai percorsi di cura prospettati e alle modificazioni nutrizionali prevedibili: vanno presi in considerazione il livello di autonomia gestionale, la presenza di caregiver affidabili e l’anamnesi diabetologica personale. Gli obiettivi primari del controllo glicometabolico vanno ridiscussi con paziente e caregiver” (8).

Pazienti chirurgici: studi osservazionali hanno dimostrato che l’iperglicemia aumenta il rischio di infezioni post-operatorie ed è associata a un aumento dell’utilizzo di risorse per il ricovero. In pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori, come quelli cardio-chirurgici, la diagnosi di diabete pre-esistente è un fattore di rischio per complicanze infettive, insufficienza respiratoria o renale, mentre l’iperglicemia è associata ad aumento di morbilità e mortalità, indipendentemente dalla storia di diabete (11).
Per quanto riguarda la chirurgia minore, alcuni piccoli studi hanno evidenziato l’assenza di complicazioni se i valori glicemici nella fase peri-operatoria sono mantenuti tra 90 e 200 mg/dL. Le linee guida canadesi sulla gestione del diabete in ospedale, in concordanza con le indicazioni per la chirurgia maggiore, suggeriscono di mantenere livelli di glicemia tra 90 e 180 mg/dL anche per i casi di chirurgia minore, tenendo in considerazione il rischio di ipoglicemia del paziente. Poiché in fase post-operatoria si può riscontrare nel paziente una percezione alterata dell’ipoglicemia per l’effetto dei farmaci somministrati durante l’anestesia e per la somministrazione di anti-dolorifici, il rischio di ipoglicemia può essere ridotto con un adeguato monitoraggio della glicemia, secondo protocolli ben definiti (11,12). Anche nel paziente sottoposto a trapianto di midollo per neoplasie ematologiche è indicato mantenere un compenso glicemico il più vicino possibile a quello normale, per massimizzare le possibilità di successo e ridurre il rischio di infezioni.

IL TRATTAMENTO

Anti-diabetici non insulinici
Come per i pazienti non oncologici, la terapia anti-diabetica più appropriata nel soggetto ricoverato è quella con insulina, sospendendo gli altri anti-diabetici eventualmente in terapia. Gli studi sull’utilizzo di anti-diabetici non insulinici nel paziente in ospedale sono infatti carenti e ci sono anche contro-indicazioni al loro utilizzo, come l’irregolarità dei pasti, la concomitanza di insufficienza d’organo (renale, epatica, cardiaca o respiratoria) o l’utilizzo di mezzi di contrasto per alcuni esami strumentali. In particolare, nel paziente oncologico questo tipo di trattamento è reso meno praticabile da inappetenza e nausea indotte da alcune terapie o dalla malattia stessa, difficoltà a nutrirsi regolarmente, uso più frequente di steroidi o ricorso alla nutrizione artificiale (11).
Nei 2-3 giorni precedenti la dimissione va valutata la possibilità di passare a terapia non insulinica, specie nel paziente con problemi di auto-gestione/assistenza, verificando l’adeguatezza del compenso attraverso i dati del monitoraggio glicemico. In questi casi, privilegiare gli anti-diabetici a basso rischio di effetti collaterali (metformina se ben tollerata, inibitori DPP-4, inibitori SGLT-2, sulfoniluree a breve durata d’azione [es. gliclazide, glipizide, gliquidone], glinidi) (tabella 2 e tabella 3).

Terapia insulinica
È il trattamento preferibile nei pazienti ricoverati. La somministrazione della terapia insulinica “al bisogno” (sliding scale), cioè somministrare una dose prestabilita di insulina rapida in risposta all’iperglicemia, oltre un target stabilito, non è efficace nel mantenere un buon compenso metabolico ed è più rischiosa per le ipoglicemie, per cui non è raccomandata (6,11). Nei pazienti oncologici è preferibile utilizzare analoghi insulinici ad azione rapida e lenta per la loro maneggevolezza, duttilità e prevedibilità di effetto, in particolare in caso di alimentazione erratica legata all’esecuzione di esami diagnostici, alla presenza di nausea/vomito, problemi di deglutizione e/o di digestione (3). I pazienti con diabete tipo 1 che si alimentano possono continuare con il loro schema abituale, preferibilmente con analoghi insulinici ad azione rapida e lenta, adattando i dosaggi in base ai dati del monitoraggio glicemico. Il bolo ai pasti può non essere somministrato nel caso il paziente non sia in grado di nutrirsi regolarmente per problemi legati alla malattia e/o alle terapie, oppure può essere somministrato subito dopo il pasto, ma non deve essere mai omessa la somministrazione di analogo ad azione lenta (6,11).
Nei pazienti con diabete tipo 2 o non diabetici, durante il ricovero può essere necessario instaurare un trattamento insulinico, magari temporaneo. Anche in questo caso, le evidenze scientifiche confermano la superiorità della terapia insulinica pre-impostata rispetto a quella “al bisogno”. È opportuno quindi impostare la terapia insulinica ritenuta più appropriata sulla base dell’andamento glicemico e delle terapie concomitanti in atto. La scelta della dose insulinica iniziale dipende dalle caratteristiche del paziente: BMI e condizioni cliniche associate, grado di scompenso glicemico e fattori che aumentano il fabbisogno di insulina, quali iperpiressia, infezioni, nutrizione artificiale, terapia steroidea, ecc.) (7).
Il calcolo della dose di insulina da somministrare si basa generalmente su un fabbisogno di 0.3-0.4 U/kg di peso per pazienti normopeso. La dose calcolata può essere suddivisa in un 50% come insulina basale (detemir, glargine, glargine U300 o degludec) e un 50% come insulina rapida da somministrare ai pasti (circa 30% per singolo pasto). Possono essere somministrate dosi di correzione quando i valori glicemici riscontrati superino il target previsto. Il monitoraggio glicemico giornaliero consentirà di eseguire modifiche alla dose di insulina basale o dei boli secondo la tendenza dei valori registrati (6,8,13).

Insulina per infusione endovenosa
La terapia infusionale ev è indicata nei pazienti in fase critica, nel periodo peri-operatorio, nel paziente che non si alimenta ed è in nutrizione artificiale, in quello in terapia con alte dosi di steroidi e ogni volta non sia possibile ottenere un adeguato controllo delle glicemie con la terapia insulinica sottocutanea (6,12). L’insulina impiegata per infusione ev è solitamente la regolare umana; possono essere utilizzati anche gli analoghi rapidi, seguendo le precise indicazioni riportate nel Position Statement AMD-SID-SIEDP (14).
Negli ultimi anni sono stati proposti diversi algoritmi di infusione ev, gestibili routinariamente dallo staff infermieristico, che prevedono l’adeguamento delle dosi di insulina infusa sulla base dei valori glicemici misurati ogni 1-2 ore. In considerazione della molteplicità di opzioni valide disponibili, più che il modello è quindi importante la metodologia di applicazione, che deve essere contestualizzata in ogni realtà ospedaliera secondo un protocollo locale condiviso e validato (12,13).
Dopo la fase critica, può essere programmato il passaggio dalla terapia insulinica ev a quella sottocutanea. Tale passaggio prevede il calcolo delle unità di insulina che il paziente ha ricevuto nelle ultime 24 ore per ottenere il fabbisogno insulinico giornaliero. Tale quantità di insulina, diminuita di un 20%, viene somministrata per un 50% come insulina basale e 50% come insulina prandiale. L’analogo lento deve essere somministrato 2-3 ore prima di sospendere la terapia per via infusionale (11,12).

Pazienti in trattamento nutrizionale artificiale
La nutrizione artificiale va iniziata, di norma, quando la glicemia è < 200 mg/dL in assenza di chetonuria o complicanze come disidratazione o iperosmolarità (15).
In caso di nutrizionale enterale (NE), il trattamento insulinico deve essere scelto in relazione alle modalità di somministrazione della NE.

• In caso di NE ciclica, che preveda un tempo di 10-12 ore, come quella notturna, è utilizzabile insulina ad azione intermedia, che abbia una durata di circa 10-12 ore, che sia regolare o preferibilmente analogo (basale), eventualmente associata a una piccola dose di insulina rapida aggiuntiva.
• Se la nutrizione è intermittente e prevede la suddivisione della quantità totale di miscela in porzioni uguali somministrate più volte al giorno, può essere utilizzato uno schema insulinico basal-bolus, utilizzando il 50% della dose totale giornaliera come basale e l’altro 50% suddiviso in boli da somministrare prima dell’alimentazione (15). Le dosi andrebbero verificate controllando la glicemia prima dell’inizio della NE e due ore dopo il termine.
• La somministrazione a basso flusso continuo nelle 24 ore delle miscele della NE è preferibile anche nei pazienti con iperglicemia, e in questo caso può essere utilizzato un analogo lento sottocute (detemir, glargine, glargine U300 o degludec).

Se si utilizzano insuline a lunga durata d’azione, attenzione alle possibili ipoglicemie se la NE viene interrotta per motivi intercorrenti o legati alla patologia di base. In tal caso, per evitare eventuali complicanze, sono indispensabili un attento monitoraggio delle glicemie e l’utilizzo di infusione ev di soluzioni glucosate.

La nutrizionale parenterale (NP) va iniziata con un quantitativo di glucosio tra 150 e 200 g/die, utilizzando 0.1 U di insulina per grammo di glucosio infuso o 0.15 U se le glicemie sono > 150 mg/dL. Nei soggetti obesi affetti da diabete tipo 2 possono essere necessarie 0.2 U di insulina/grammo di glucosio, mentre per i diabetici di tipo 1, magri, anche 0.5 U/grammo di glucosio. È consigliabile infondere l’insulina separatamente dalla sacca nutrizionale, diluendo per esempio, attraverso una pompa-siringa, 50 U di insulina regolare in 49.5 mL di soluzione salina. Nel paziente in NP totale stabilizzato che utilizza una pompa peristaltica per 24 h, può essere utilizzato un analogo insulinico a curva piatta (glargine, glargine U300 o degludec) sottocute. L’iperglicemia occasionale può essere corretta con analoghi ad azione rapida (lispro, aspart, glulisina) sottocute (15).

Pazienti in terapia steroidea
L’iperglicemia indotta da terapia steroidea è usuale sia nei pazienti diabetici sia in quelli senza diabete noto in precedenza, correlata al tipo di steroide, alla dose totale e alla durata della specifica terapia. Spesso non viene evidenziata la presenza di iperglicemia nel corso della giornata poiché la glicemia abitualmente ricercata è solo quella a digiuno (8).
Per la diagnosi di diabete indotto da steroidi è consigliata la misurazione della glicemia due ore dopo il pranzo. L’effetto degli steroidi sulla glicemia si evidenzia infatti prevalentemente in fase post-prandiale e dipende dalla farmaco-cinetica dello steroide utilizzato. Alcuni studi in pazienti trattati con prednisone hanno evidenziato glicemie più elevate dopo pranzo, con un minor incremento dopo cena e a digiuno. Nei pazienti già diabetici e in quelli trattati con alte dosi di steroidi, l’incremento delle glicemie è significativo anche a digiuno, con l’aumento evidente del fabbisogno insulinico (8).
Il fabbisogno insulinico totale giornaliero di partenza è stimato in 0.5-0.6 U/kg di peso. La dose calcolata viene divisa in 30% come dose basale (detemir, glargine, glargine U300 o degludec) e 70% come analogo rapido dell’insulina pre-prandiale (circa il 30% per singolo pasto) (6).
L’insulina resta la terapia di scelta anche nei pazienti non diabetici o in quelli con diabete tipo 2 precedentemente in sola dieta. Nei soggetti in trattamento con prednisone può risultare efficace l’utilizzo di sola insulina ai pasti, o l’impiego di insulina ad azione intermedia (NPH, detemir) al mattino, per evitare le ipoglicemie notturne, modulando la dose tra 0.1 e 0.4 U/kg, in base al dosaggio del prednisone (8,11). Nei pazienti con controllo metabolico complesso in terapia insulinica sc, è consigliato il passaggio a infusione continua di insulina per via endovenosa (8,11).

Farmaci anti-tumorali con effetto sfavorevole sul compenso diabetico
Oltre agli steroidi, diverse terapie anti-tumorali (es, analoghi della somatostatina o del GnRH, anti-androgeni, inibitori di mTOR, di tirosin-kinasi e dell’angiogenesi) possono esercitare un effetto sfavorevole sul metabolismo glicidico, lipidico e/o sull’equilibrio pressorio, slatentizzando un diabete secondario in soggetti predisposti, peggiorando il compenso delle persone con diabete noto o aumentandone ulteriormente il rischio cardio-vascolare (7,8).
Sporadicamente, l’immuno-terapia con inibitori dei checkpoint immunitario è inoltre in grado di provocare una distruzione autoimmune delle ß-cellule pancreatiche con insorgenza di diabete tipo 1.

BIBLIOGRAFIA

1. Ballotari P, Vicentini M, Manicardi V, et al. Diabetes and risk of cancer incidence: results from a population-based cohort study in northern Italy. BMC Cancer 2017, 17: 703.
2. Umpierrez GE. Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 978-82.
3. Psarakis HM. Clinical challenges in caring for patients with diabetes and cancer. Diabetes Spectrum 2006, 19: 157-62.
4. Barone BB. Postoperative mortality in cancer patients with preexisting diabetes. Systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2010, 33: 931-9.
5. Cignarelli A, Genchi VA, Caruso I, et al. Diabetes and cancer: pathophysiological fundamentals of a 'dangerous affair'. Diabetes Res Clin Pract 2018, 143: 378-88.
6. Inzucchi SE. Management of hyperglycemia in the hospital setting. N Engl J Med 2006, 355: 1903-11.
7. Gallo M, Muscogiuri G, Felicetti F, et al. Adverse glycaemic effects of cancer therapy: indications for a rational approach to cancer patients with diabetes. Metabolism 2018, 78: 141-54.
8. AMD-SID. Standard Italiani per la cura del diabete mellito. 2018.
9. Gallo M, Clemente G, Corsi D, et al, on behalf of AMD (the Italian Association of Medical Diabetologists) and AIOM (the Italian Association of Medical Oncology). An integrated care pathway for cancer patients with diabetes: a proposal from the Italian experience. Diabetes Res Clin Pract 2019, DOI: 10.1016/j.diabres.2019.04.036.
10. Griesdale DEG, et al. Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ 2009, 180: 821-7.
11. Houlden R, et al. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. In-hospital management of diabetes. Can J Diabetes 2013, 37: S77-81.
12. Trence DL. The rationale and management of hyperglycemia for in-patients with cardiovascular disease: time for change. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 2430-7.
13. Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care 2019, 42 suppl 1: S4-S6.
14. AMD-SID-SIEDP. Analoghi rapidi dell’insulina – nota tecnica. 2017.
15. Gruppo Diabete e Nutrizione ADI-AMD-SID. Il trattamento insulinico in nutrizione artificiale. 2018.

Barbara Pirali
Ambulatori Endocrinologia e Diabetologia, Humanitas Mater Domini, Castellanza (VA)

(aggiornato al 4 ottobre 2015)

Definizioni ed epidemiologia
La distruzione della ß-cellula pancreatica è responsabile del diabete mellito di tipo 1 (DM-1) o immuno-mediato e del diabete autoimmune latente dell'adulto o LADA. Tale distruzione si accompagna alla comparsa di anticorpi anti-insula pancreatica, che si possono identificare nel siero del paziente anni prima dell'esordio clinico della malattia (1,2).
I primi auto-anticorpi isolati, diretti contro il citoplasma delle cellule insulari (ICA), sono i marcatori più sensibili e specifici nella diagnosi di DM-1, ma, a causa della loro difficile determinazione e standardizzazione, si ricorre nell'uso clinico alla ricerca dei cosiddetti "anticorpi biochimici", anticorpi antigene-specifici diretti contro 3 principali antigeni insulari (3), rappresentati da:

• insulina nativa (anticorpi anti-insulina o IAA);
• decarbossilasi dell'acido glutammico (anticorpi anti-GAD65 o GADA);
• due tirosin-fosfatasi, la IA-2A e la IA-2b (anticorpi IA-2A e IA-2b).

Anticorpi anti-insulari si riscontrano nell'85-90% dei pazienti con DM-1 all'esordio clinico e sono presenti nel 5-30% degli adulti (7% nella popolazione italiana) con diabete mellito esordito fenotipicamente come tipo 2, ma che evolve rapidamente verso l'insulino-dipendenza (LADA). Circa il 20% dei soggetti diabetici esprime alla diagnosi un solo auto-anticorpo positivo. Nel LADA prevalgono i GAD65A (4).

Ricerca degli anticorpi: a chi e quando
Il dosaggio degli anticorpi anti-insulari non è raccomandato nella diagnosi di routine del diabete mellito (5). Può però consentire una precisa classificazione eziologica del diabete e soprattutto l'identificazione precoce di quella sottopopolazione di diabetici tipo 2 affetta da LADA, nei quali l'uso precoce di insulina può preservare la funzione ß-cellulare e garantire l’ottimizzazione metabolica (4,5).
In età pediatrica: in bambini non obesi (in condizioni di benessere e in assenza di farmaci iperglicemizzanti) con glicemia a digiuno >100 mg/dL, riconfermata, è opportuno ricercare la presenza di auto-anticorpi contro le ß-cellule (GADA, IA2, anti-insulina), in quanto una positività di queste indagini risulta indicativa di una condizione di rischio per DM-1 e richiederà un attento follow-up per evitare che si ponga diagnosi tardiva di DM-1 con possibile comparsa di cheto-acidosi (5).

Il rischio di sviluppare diabete nei familiari di 1° grado dei pazienti con DM-1 è del 5% (15 volte superiore a quello della popolazione generale). La presenza di anticorpi insulari conferisce a questi soggetti un rischio più elevato di sviluppare la malattia, rischio che aumenta con il numero di tipologie di anticorpi presenti. Lo screening sistematico dei parenti di pazienti con DM-1 non è però raccomandato al di fuori dei protocolli di ricerca. La determinazione degli anticorpi anti-insulari è raccomandata per lo screening dei familiari non diabetici che desiderano donare una parte del loro pancreas a un parente con DM-1 terminale. (6)

Nelle categorie di pazienti che devono essere sottoposti a screening è stato proposto un pannello anticorpale che prevede:

• nello screening iniziale il dosaggio di GADA e IA-2A (aggiungendo il dosaggio di IAA nei soggetti più giovani);
• qualora un solo marcatore risulti positivo, dovrebbero essere determinati gli ICA (6).

Il monitoraggio degli auto-anticorpi insulari nel corso del follow-up non è clinicamente utile (5,6).

Bibliografia

1. Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspective on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001, 358: 221-9.
2. Pihoker C, et al. Autoantibodies in diabetes. Diabetes 2005, 54 suppl 2: S52-61.
3. Verge CF, et al. Combined use of autoantibodies (IA-2 autoantibody, GAD autoantibody, insulin autoantibody, cytoplasmic islet cell antibodies) in type 1 diabetes: Combinatorial Islet Autoantibody Workshop.Diabetes 1998, 47: 1857-66.
4. Genovese S, et al. Clinical phenotype and beta-cell autoimmunity in Italian patients with adult onset diabetes. Eur J Endocrinol 2006, 154: 441-7.
5. AMD-SID. Standard Italiani per la cura del diabete mellito. 2014.
6. ADA. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2007, 30 suppl 1: 42-7.

Marco Gallo
SC Endocrinologia Oncologica DU, AOU Città della Salute e della Scienza – Molinette, Torino

L’iperglicemia acuta è comune nei soggetti ricoverati in unità di terapia intensiva (UTI), potendo derivare da numerosi fattori: secrezione di ormoni della contro-regolazione per effetto dello stress, effetti dei farmaci somministrati, ecc.
Gli obiettivi glicemici e le strategie terapeutiche ideali, in tale contesto, sono da anni oggetto di acceso dibattito. L’iperglicemia, indipendentemente dalla presenza o meno di diabete noto, si associa a maggiore morbilità e mortalità nei pazienti ricoverati in condizioni critiche, sia nella popolazione adulta sia in quella pediatrica. Esistono numerose evidenze che dimostrano peggiori esiti clinici in presenza di cattivo compenso glicemico in soggetti ricoverati in UTI mediche o chirurgiche per traumi, infezioni o eventi cardiovascolari. Per contro, solamente alcuni studi (e in determinati contesti) hanno dimostrato che un controllo glicemico intensivo si associa a riduzione della mortalità (in acuto e nei mesi successivi alla dimissione) e a miglioramento degli esiti sanitari (per es., la durata della degenza o di permanenza in UTI, i tassi d’infezione e la necessità di terapie di supporto). Va poi ricordato che la dimostrazione di un’associazione tra ipoglicemie/iperglicemie ed esiti peggiori non è prova definitiva di un rapporto di causalità, potendo esse costituire dei semplici marcatori di situazioni cliniche più gravi. Resta comunque il fatto che, ancora oggi, la gestione della glicemia nelle UTI non viene sempre considerata con la dovuta attenzione.
Attualmente, le principali società scientifiche internazionali concordano nel raccomandare come ragionevole, perseguibile e sicuro un target glicemico compreso tra 140 e 180 mg/dL (7.7-10 mmol/L) nei pazienti ricoverati presso ICU, mentre obiettivi glicemici più ambiziosi (per es. 80-110 mg/dL [4.4-6.1 mmol/L]) o più liberali (per es., 180-200 mg/dL [10-11.1 mmol/L]) hanno talvolta dimostrato di correlare con esiti più sfavorevoli (1-5). Il vasto studio multicentrico internazionale NICE-SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm Regulation), per esempio, ha evidenziato aumentata incidenza di ipoglicemie severe e ripetute, nonché maggiore mortalità a 90 giorni, nei soggetti randomizzati a un controllo troppo ambizioso (target 81-108 mg/dL [4.5-6.0 mmol/L]), rispetto a quelli gestiti puntando a un target di maggiore sicurezza (144-180 mg/dl [8.0-10.0 mmol/L]) (6). Obiettivi glicemici più stretti possono essere appropriati in casi selezionati (se ottenibili senza rischi significativi di ipoglicemia, e comunque mai < 108 mg/dL [6.0 mmol/L]), specie in assenza di diabete noto prima del ricovero, ma non esistono evidenze conclusive a favore di questa affermazione.
Nella maggior parte dei pazienti critici ricoverati presso UTI, la terapia insulinica considerata più appropriata è quella mediante infusione venosa continua, anche se sono disponibili scarse evidenze della superiorità di questa rispetto alla somministrazione sottocutanea. La terapia insulinica ev è praticata generalmente con insulina umana regolare. Tra gli analoghi dell’insulina, solamente quelli rapidi possono essere utilizzati nella terapia infusionale, con alcuni limiti (tabella 1) (7). Parallelamente, deve essere garantito al paziente l’apporto di glucosio (con soluzioni glucosate ev o attraverso la nutrizione artificiale).

Nel tempo, sono stati proposti diversi schemi per l’infusione insulinica ev in terapia intensiva (8-11), gestibili prevalentemente dallo staff infermieristico; tra questi, celebre è quello proposto dalla Yale University (11), che peraltro raccomanda un obiettivo glicemico più stretto rispetto a quello attualmente consigliato.

Protocollo “di Yale” (modificato da 1,11,12)

1. Preparare soluzione per infusione: 49.5 mL soluzione fisiologica + 50 U di insulina umana regolare (= 1 U/mL)
2. Calcolare bolo insulina e velocità infusionale iniziale: dividere glicemia iniziale per 100, poi arrotondare alla ½ U più vicina
3. Target: 100-139 mg/dL
4. Controllo glicemia ogni ora fino a stabilizzazione (3 glicemie in range)
5. Controlli successivi: ogni 2 h fino a stabilizzazione per 12-24h, poi eventualmente ogni 4h
6. Algoritmo per modificazioni della velocità di infusione dell’insulina

• Se glicemia < 50 mg/dL: STOP infusione di insulina
  1. iniettare ev 50 mL di glucosata 50%
  2. controllo glicemia ogni 15’: quando ≥ 100 mg/dL, attendere 1 ora, poi riprendere infusione al 50% dell’ultima velocità
• Se glicemia 50-74 mg/dl: STOP infusione di insulina
  1. se paziente sintomatico (o incapace di valutare i sintomi): iniettare ev 50 mL di glucosata 50%, controllo glicemia ogni 15’
  2. se paziente asintomatico: valutare l’iniezione ev di 25 mL di glucosata 50%, o la somministrazione di 250 mL di succo di frutta po, controllo glicemia ogni 15-30’
  3. quando glicemia ≥ 100 mg/dL, attendere 1 h poi riprendere infusione al 75% dell’ultima velocità
• Se glicemia ≥ 75 mg/dL:
  1. scegliere una delle 4 COLONNE della tabella sottostante in relazione alla glicemia attuale
  2. determinare la velocità di variazione oraria della glicemia, che identifica una CELLA nella tabella sottostante

#: STOP infusione di insulina, controllo glicemia ogni 30’: quando ≥ 100 mg/dL, riprendere infusione al 75% dell’ultima velocità
* Le variazioni nella velocità infusionale (“Δ”) sono determinate in base alla velocità in corso

I protocolli più completi prendono in considerazione non solamente la glicemia del momento o le condizioni del paziente (obesità, infezioni, terapia steroidea e altre condizioni predisponenti all’insulino-resistenza), ma anche la dinamica di variazione della glicemia nelle ore precedenti e la velocità d’infusione dell’insulina. Numerosi schemi si sono dimostrati efficaci e sicuri, ma non esistono studi che li abbiano posti direttamente a confronto per verificare la superiorità di alcuni rispetto ad altri: non è quindi possibile raccomandare l’adozione generale di un protocollo specifico. Pazienti diversi possono necessitare di strategie differenti, e alcuni protocolli complessi potrebbero essere più facilmente implementabili in determinati contesti (per es., disponibilità di personale sufficiente e addestrato), dove andranno adeguatamente condivisi e validati. In tal senso, è ritenuto fondamentale motivare e coinvolgere gli infermieri di reparto in programmi formativi che consentano una gestione autonoma e responsabile dei protocolli.
La criticità maggiore nell’utilizzo degli schemi per la terapia insulinica ev è rappresentata dal rischio di ipoglicemie, per la cui riduzione è indispensabile un frequente monitoraggio glicemico (ogni 1-2 ore): prassi che è difficile da adottare al di fuori delle UTI. In futuro, potrebbero trovare maggiore diffusione algoritmi infusionali guidati da sistemi di monitoraggio sottocutaneo in continuo della glicemia.

Bibliografia

1. AMD/SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito. 2014.
2. Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M, et al. American Association of Clinical Endocrinologists; American Diabetes Association. American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control. Endocr Pract 2009, 15: 353-69.
3. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2014. Diabetes Care 2014, 37: S14-80.
4. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2013 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Can J Diabetes 2013, 37: S1-212.
5. Beltramello G, Manicardi V, Trevisan R. Trialogue: managing hyperglycaemia in internal medicine: instructions for use. Acta Diabetol 2013, 50: 465-73.
6. The NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009, 360: 1283-97.
7. AMD-SID-SIEDP. Position Paper sugli analoghi rapidi dell'insulina. 2012.
8. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, et al. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction. Long term results from the diabetes and insulin-glucose infusion in acute myocardial infarction (DIGAMI) study. Circulation 1999, 99: 2626-32.
9. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006, 354: 449-61.
10. Furnary AP, Gao G, Grunkemeier GL, et al. Continuous insulin infusion reduces mortality in patients with diabetes undergoing coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 2003, 125: 1007-21.
11. Goldberg PA, Roussel MG, Inzucchi SE. Clinical results of an updated insulin infusion protocol in critically ill patients. Diabetes Spectrum 2005, 18: 188-91.
12. Beltramello G, Manicardi V, Trevisan R. Trialogue: La gestione dell’iperglicemia in area medica. Istruzioni per l’uso. Il Giornale di AMD 2012, 15: 93-100.