Inquadramento generale

Fabio Bondi, Maria Giulia Sama^(*)
UOS Endocrinologia, ^(*)UOC Medicina Interna, Osp. Civile S. Maria delle Croci, Ravenna

Definizione, genetica e patogenesi
IPEX (immuno-disregolazione, poliendocrinopatia, enteropatia, X-linked) è una rara malattia genetica, caratterizzata da fenomeni autoimmuni multisistemici (1-3); solo i maschi possono essere malati, mentre le femmine sono portatrici sane. È causata da mutazioni del gene FOXP3, localizzato sul cromosoma X in posizione p11.23, che codifica per l’omonimo fattore trascrizionale FOXP3 (Forkhead BOX protein 3), che interagisce a livello nucleare con NFAT (Nuclear factor of activated T-cell), impedendo l’attivazione dei geni coinvolti nella risposta immunitaria (4-6). FOXP3, in particolare, è necessario per lo sviluppo e il mantenimento dei linfociti T regolatori CD4⁺ CD25⁺ (Treg), preposti al controllo inibitorio delle risposte delle cellule T effettrici (Teff), e quindi alla tolleranza periferica verso antigeni autologhi, prevenendo lo sviluppo dell’autoimmunità (4,6).

Clinica
La sindrome IPEX si manifesta sin dalla nascita (entro il 1° mese di vita e comunque entro l’anno d’età); raramente sono descritti casi ad esordio più tardivo (1,5,7). il quadro clinico è dominato dalla triade:

1. patologia enterica: diarrea acquosa con perdite ematiche e mucose; ne consegue malassorbimento e ritardo di crescita; la biopsia intestinale dimostra severa atrofia dei villi, con infiltrato linfocitario nella sottomucosa e/o nella lamina propria (7);
2. patologia endocrina: diabete di tipo 1 ad esordio spesso neonatale (iperglicemia, chetoacidosi); tiroidite autoimmune con ipotiroidismo lieve o franco;
3. patologia cutanea: principalmente eczema, ma anche dermatite psoriasiforme, orticaria, eritrodermia, pemfigoide nodulare e alopecia.

Con minore frequenza e ad esordio più tardivo, si possono associare anche altre manifestazioni autoimmuni, come citopenie autoimmuni (anemia emolitica, piastrinopenia, neutropenia), nefropatie, epatite colestatica, vasculite, e altre; sono anche segnalate anomalie neurologiche, come ritardo di sviluppo psico-motorio e crisi epilettiche (1,5,7). Questi pazienti presentano un maggior rischio di contrarre malattie infettive sia per la disregolazione del loro sistema immunitario sia come conseguenza delle necessarie terapie immuno-soppressive.
Se non trattata, la malattia è rapidamente mortale, soprattutto per le manifestazioni emorragiche, le sepsi e le complicanze del diabete (1,5,7).

Diagnosi
Deve essere sospettata su base clinica, ma va confermata dall’analisi genetica di mutazione in FOXP3 o dall’assenza di linfociti Treg (1,5).

Terapia
La severità della malattia e la mancanza di caratteristiche laboratoristiche tipiche e di una chiara conoscenza dei processi patogenetici rende gli attuali approcci terapeutici ancora solo parzialmente efficaci. È di estrema importanza una terapia aggressiva e precoce.
La prima scelta è solitamente l’uso di agenti immuno-soppressivi (ciclosporina A, tacrolimus FK-506)(5), generalmente in combinazione con cortisonici che agiscono sulle cellule T attivate (1,5,7). Inizialmente la maggior parte dei pazienti risponde con remissione anche duratura dei sintomi, ma la cronica immunosoppressione spesso comporta tossicità farmacologica e maggior rischio di infezioni (4,5,8).
Promettente inoltre risulta l’impiego della rapamicina, farmaco immunosoppressore che agisce con azione inibitoria sulla via di segnale di mTor, che sembra dare un vantaggio selettivo sulle Treg favorendone l’espansione e la sopravvivenza.
A tutt’oggi il trapianto con cellule staminali ematopoietiche è l’unica cura efficace (1,5), soprattutto se effettuato precocemente, prima dell’inizio della manifestazione cliniche più significative.

Bibliografia

1. Gambineri E, De Martino M. IPEX e APECED: due esempi di come immunodeficienza e autoimmunià possono coesistere. Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica, 2009, 4: 12-23.
2. Gambineri E, Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr Opin Rheumatol 2003, 15: 430-5.
3. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome. J Med Genet 2002, 39: 537-45.
4. Williams LM, Rudensky A. Manteinance of the Foxp3-dependent developmental program in mature regulatory T cells requires continued expression of Foxp3. Nat Immunol 2007, 445: 766-70.
5. Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Gruppo di lavoro immunodeficienze.Sindrome Ipex (Immunedysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked), Raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche. Dicembre 2009.
6. Katoh H, Zheng P, Liu Y. FOXP3: genetic and epigenetic implications for autoimmunity. J Autoimm 2013, 41: 72-8.
7. Agarwal S, Mayer L. Diagnosis and treatment of gastrointestinal disorders in patients with primary immunodeficiency. Clin Gastroenterol Hepatol 2013, 11: 1050-63.
8. Taddio E, Faleschini E, Valencic E, et al. Medium-term survival without haematopoietic stem cell transplantation in a case of IPEX: insights into nutritional and immunosoppressive therapy. Eur J Pediatr 2007, 166: 1195-7.

Raffaella De Giovanni
Dipartimento Cardiovascolare, Unità Operativa Medicina Interna-Angiologia, Ospedale G. Ceccarini, Riccione, AUSL Rimini

Epidemiologia e genetica
La Sindrome di Kearns-Sayre è una patologia multi-sistemica causata da delezione di DNA mitocondriale (mt-DNA); si presenta solitamente in forma sporadica, solo raramente è familiare e in questo caso trasmessa dalla madre.
Prevalenza: 1-3/100.000 (1).
Correlazione genotipo-fenotipo: non esiste correlazione tra la quantità e la localizzazione della delezione del mt-DNA e il fenotipo. Le manifestazioni cliniche dipendono dalla quantità di mt-DNA mutato/deleto, dalla distribuzione tissutale delle cellule contenenti il mt-DNA mutato, e dalla vulnerabilità di ogni tessuto alla riduzione del metabolismo ossidativo (effetto soglia): il quantitativo di mt-DNA mutato e la distribuzione tissutale (segregazione mitotica) rendono conto dell'ampio spettro clinico della malattia.
La penetranza della malattia è direttamente proporzionale alla quantità di mt-DNA mutato e la soglia è variabile da organo ad organo: per es. è del 60% per il muscolo scheletrico.

Clinica
Esiste una triade patognomonica: insorgenza prima dei 20 anni, retinopatia pigmentosa "sale e pepe", oftalmoplegia progressiva esterna.
Per formulare la diagnosi clinica, oltre a queste manifestazioni è necessario che sia presente almeno uno dei seguenti segni: blocchi di conduzione cardiaca, concentrazione delle proteine liquorali > 100 mg/dL, atassia cerebellare (2-3).
I pazienti non presentano alterazioni alla nascita, la malattia esordice nell'infanzia spesso con i sintomi oculari caratteristici ed evolve lentamente con la comparsa progressiva di altri segni correlati alla distribuzione tissutale del difetto molecolare e coinvolge principalmente:

• sistema nervoso centrale: atassia cerebellare, deficit cognitivi, demenza, sordità neurosensoriale, rarissima l'epilessia;
• muscoli scheletrici: oftalmoplegia, ptosi, disfunzione orofaringea ed esofagea (4), intolleranza allo sforzo, debolezza muscolare prossimale;
• cuore: blocchi di conduzione atrio-ventricolare, insufficienza cardiaca, sincopi e arresto cardiaco:le manifestazioni cardiologiche sono quindi critiche ai fini prognostici (5);
• sistema endocrino: bassa statura (38% dei pazienti) da deficit dell'ormone della crescita, ipogonadismo (20%), diabete mellito (13%)(dovuto a deficit di secrezione insulinica piuttosto che ad aumento della resistenza all'insulina)(6), ipoparatiroidismo (7%), ipotiroidismo (3%), insufficienza surrenalica (4 casi riportati);
• reni: acidosi tubulare, insufficienza renale;
• retina: retinopatia pigmentosa con riduzione della visione notturna e compromissione della visione periferica.

Ipotesi patogenetiche per le endocrinopatie associate:

• riduzione di produzione o secrezione ormonale causata da diminuzione del metabolismo cellulare;
• danno ipotalamico da degenerazione spongiforme del cervello;
• autoimmunità: coincidenza-causalità; riduzione del metabolismo cellulare potrebbe portare alla distruzione delle cellule endocrine con conseguente alterata presentazione degli autoantigeni e successiva produzione di anticorpi e comparsa di endocrinopatia autoimmune (7-8).

La malattia porta al decesso in età giovane-adulta.

Diagnosi
Aumento dei lattati e del piruvato nel sangue e nel liquor, a riposo e dopo sforzo moderato.
Determinazione di glicemia, TSH, GH, IGF-1, PTH, calcio, gonadotropine, estradiolo o testosterone.
EMG: compatibile con miopatia
RM cerebrale: talvolta leuco-encefalopatia, spesso associata ad atrofia cerebrale o cerebellare o calcificazioni dei gangli della base.
Ecocardiogramma ed ECG:  alterata contrattilità e blocchi di conduzione.
Biopsia muscolare: presenza di fibre rosse logorate e assenza di reazione per citocromo c ossidasi (COX).
Test genetici molecolari: Southern blot; long PCR.

Trattamento
Impianto di PM per i blocchi di conduzione cardiaca.
Intervento alle palpebre per la ptosi.
Impianti acustici per la sordità.
Terapia sostitutiva per le endocrinopatie.
Supplementazione con acido folico, coenzimaQ e L-carnitina.
Posizionamento PEG per alimentazione.

Bibliografia

1. Schaefer AM, McFarland R, Blakely EL, et al. Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults. Ann Neurol 2008, 63: 35–9.
2. Kearns TP, Sayre GP. Retinitis pigmentosa, external ophthalmophegia, and complete heart block: unusual syndrome with histologic study in one of two cases. AMA Arch Ophthalmol 1958, 60: 280–9.
3. Rowland LP, Hays AP, DiMauro S, et al. Diverse clinical disorders associated with morphological abnormalities in mitochondria. In: Scarlato G, Cerri C, eds. Mitochondrial Pathology in Muscle Diseases. Piccin, Padua, Italy, 1983: 141-58.
4. Kornblum C, Broicher R, Walther E, et al. Cricopharyngeal achalasia is a common cause of dysphagia in patients with mtDNA deletions. Neurology 2001, 56: 1409–12.
5. Auré K, Ogier de Baulny H, Laforet P, et al. Chronic progressive ophthalmoplegia with large-scale mtDNA rearrangement: can we predict progression? Brain 2007, 130: 1516–24.
6. Piccolo G, Aschei M, Ricordi A, et al. Normal insulin receptors in mitochondrial myopathies with ophthalmoplegia. J Neurol Sci 1989, 94: 163–72.
7. Phadke M, et al. Kearns Sayre Syndrome--case report with review of literature. Indian J Pediatr 2012, 79: 650-4.
8. Sanaker PS, Husebye ES, Fondenes O, et al. Clinical evolution of Kearns-Sayre syndrome with polyendocrinopathy and respiratory failure. Acta Neurol Scand 2007, 187 Suppl: 64-7.

Caterina Cappi
UO Endocrinologia, AUSL Ravenna

Definizione
La sindrome di Wolfram (SF) è una malattia neurodegenerativa progressiva ad esordio giovanile, di tipo autosomico recessivo con penetranza incompleta, caratterizzata dall'associazione di Diabete Mellito (DM), Atrofia Ottica (AO), Diabete Insipido (DI) e Sordità Neurosensoriale (D), anche nota come DIDMOAD (dall'acronimo inglese: Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness) (1).

Prevalenza
È una malattia molto rara, con prevalenza di 1 su 770.000 e si sviluppa in 1 su 150 pazienti con DM di tipo 1 ad insorgenza giovanile (2).

Manifestazioni cliniche
I pazienti presentano DM (caratterizzato da  deficit insulinico, ma senza associazione con l'HLA e con l'autoimmunità), seguito da:

• nella prima decade di vita atrofia ottica progressiva (riduzione dell'acuità visiva, perdita della visione a colori fino alla cecità);
• nella seconda decade DI centrale e sordità neurosensoriale (perdità di percezione delle alte frequenze);
• nella terza decade riduzione della funzionalità renale (poliuria, incontinenza, infezioni urinarie ricorrenti, secondarie a dilatazione delle vie urinarie con conseguente ostruzione funzionale ed atonia vescicale);
• nella quarta decade multiple anomalie neurologiche (atassia del tronco encefalico, mioclonie, nistagmo, areflessia, disartria, anopsia centrale, perdita del gusto e dell'olfatto e manifestazioni psichiatriche come depressione e psicosi).

Possono associarsi alcuni disordini endocrini come ipogonadismo ipergonadotropo da insufficienza gonadica primitiva con riduzione della fertilità ed ipogonadismo secondario centrale (ipotalamo-ipofisario). La morte sopraggiunge prematuramente (mediana intorno ai 30 anni) per insufficienza respiratoria secondaria ad atrofia del tronco cerebrale e/o per insufficienza renale terminale secondaria alle infezioni recidivanti.

Aspetti endocrino-metabolici
La WS è una cause infrequente di DM, con una prevalenza nel DM di tipo 1 stimata intorno a 0.5% e 4.8%. Il Diabete Mellito, sempre presente, è di solito la prima manifestazione clinica e necessita di terapia insulinica. La causa del DM è l'insulinopenia secondaria alla degenerazione delle ß-cellule, non immuno-mediata (sono assenti gli autoanticorpi -IA2, anti-GAD, ecc- di solito presenti nel Diabete di tipo 1).
Le alterazioni gonadiche sono frequenti nei maschi (atrofia testicolare e ridotta fertilità con ipogonadismo ipergonadotropo), ma raramente nelle femmine, nelle quali sono caratterizzate da lievi-moderate alterazioni del ciclo mestruale  (oligoamenorrea). La ragione della predominanza e severità dei disordini gonadici nel maschio non è nota.
Il DI è più comunemente di tipo centrale (prevalenza dal 51 all'87%), verosimilmente secondario a gliosi ed atrofia dei nuclei sopra-ottico e para-ventricolare dell'ipotalamo e a un defict funzionale di secrezione della vasopressina da parte della neuroipofisi.
Sono state descritte inoltre alterazioni ipofisarie di tipo terziario, secondarie a disfunzione ipotalamiche, caratterizzate da deficit di GH e più raramente da deficit di ACTH.

Diagnosi
L'associazione fra Diabete Mellito Insulino-dipendente giovanile ed Atrofia Ottica rimane il criterio diagnostico più affidabili. Nel caso di un sospetto diagnostico è bene tenere in considerazione nella diagnosi differenziale la Sindrome da Rosolia congenita, l'Atrofia Ottica ereditaria di Leber, l'Anemia responsiva a tiamina associata a DM e Sordità ed altre sindromi congenite.

Patogenesi
La patogenesi non è chiara. E' stato isolato il gene Wolfram (WFS1) sul cromosoma 4 (locus 4p16.1), che codifica per una proteina, la wolframina. Questa ha un'importante funzione nel mantenere l'omeostasi del reticolo endoplasmico (ER) nelle cellule ß-pancreatiche, nell'encefalo, nel midollo spinale, nel miocardio, nel muscolo e in minore entità nel fegato e nei reni. La Wolframina è una Calmodulina-binding protein, ovvero una proteina implicata nella regolazione dell'omeostasi del Calcio sull'ER. Alcuni studi dimostrano che la Wolframina partecipa allla trasformazione della pro-insulina nella forma attiva di insulina. Vi è una certa evidenza di eterogeneità del locus WFS1, per cui è possibile che una minoranza di pazienti sia portatrice di una delezione del genoma mitocondriale (3).
Recentemente è stato isolato un altro gene, CISD2, sul cromosoma 4 (locus 4q22), identificato in pazienti con la sindrome di Wolfram (WS2), caratterizzata da atrofia ottica precoce, DM, sordità, ridotta aspettativa di vita, ma senza DI. Il gene CISD2 codifica per la proteina ERIS (endoplasmic reticulum intermembrane small protein), localizzata anch'essa sul ER, ma che non interagisce con la wolframina( 4,5).
L'identificazione di queste 2 mutazioni ha permesso di distinguere la Sindrome di Wolfram 1 (SW1), con mutazione del gene WFS1, che rende conto della forma classica (DIDMOAD) e la Sindrome di Wolfram 2 (WS2), con mutazione del gene CISD2, associata alla sindrome senza DI (MOAD) ( 6,7).

Raccomandazioni per l'endocrinologo
La Wolframina è una proteina trans-membrana sul Reticolo Endoplasmico implicata nella regolazione della trasduzione del Calcio e presente in molti organi. La sua localizzazione multisistemica rende ragione della variabilità delle manifestazioni cliniche, del coinvolgimento di più organi e del timing differenziato nella presentazione dei sintomi clinici. Pertanto nell'approccio alla WS è importante effettuare:

• una corretta diagnosi differenziale con altre sindromi (Sindrome della rosolia congenita, Atrofia ottica ereditaria di Leber, Atassia di Friedreich, Malattia di Refsum, Sindrome di Alstrom, Sindrome di Lawrence-Moon-Biedl, Sindrome di Kearns-Sayre, Anemia responsiva alla tiamina associata a DM e Sordità);
• lo studio dinamico dellla funzionalità ipofisaria (almeno LH-RH test), esteso alla neuroipofisi (test di deprivazione idrica ad ogni età, anche in assenza di poliuria)

Bibliografia

1. Barret TG, Bundey SE. Wolfram (DIDMOAD) syndrome. J Med Genet 1997, 34: 838-41.
2. Boutzios G, Sarantis L, Marinakis N, et al. Endocrine and metabolic aspects of the Wolfram syndrome. Endocrine 2011, 40: 10-3.
3. Xia Z, Storm MH. The role of calmodulin as a signal integrator for synaptic plasticity. Nat Rev Neurosci 2005, 6: 267-76.
4. Khanim F, Kirk J, Latif F, et al. WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. Hum Mutat 2001, 17: 357-67.
5. Yu G, Yu M, Wang J, et al. WS1 gene mutation analysis of Wolfram syndrome in a Chinese patient and a systematic review of literatures. Endocrine 2010, 38: 147-52.
6. Rigoli L, Di Bella C. Wolfram syndrome 1 and Wolfram syndrome 2. Curr Opin Pediatr 2012, 24: 512-7.
7. Cryns K, Sivakumaran TA, Van den Ouweland JMW. Mutational spectrum of the WFS1 gene in Wolfram syndrome, nonsyndromic hearing impairment, diabetes mellitus, and psychiatric disease. Hum Mutat 2003, 22: 275-87.

Raffaella De Giovanni
Dipartimento Cardiovascolare, Unità Operativa Medicina Interna-Angiologia, Ospedale G. Ceccarini, Riccione, AUSL Rimini

Nel 1930 Scheinker descrisse per la prima volta un paziente con neuropatia sensitivo-motoria periferica, iperpigmentazione, iperproteinorrachia, plasmocitoma. POEMS è l’acronimo, coniato nel 1980, che identifica una rara sindrome multi-sistemica paraneoplastica caratterizzata da Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, proteina M, alterazioni dermatologiche. Dal 1 Gennaio 1960 al 30 Giugno 2006 alla Mayo Clinic sono stati identificati 170 pazienti affetti da POEMS (1).
Per porre diagnosi e differenziare questa sindrome da altre neuropatie associate a gammopatia monoclonale di incerto significato (mieloma, amiloidosi primaria, m di Waldenstrom) è necessario che vengano soddisfatti due criteri obbligatori, un criterio maggiore e uno dei sei minori descritti nella tabella.

Patogenesi
Non è ancora chiara, ma non pare giochino un ruolo patogenetico le catene λ presenti nel 95% dei pazienti, nè l’Herpes Virus, i cui anticorpi sono presenti nel 78% dei casi. Oggi l’interesse è concentrato sul ruolo delle citochine: rispetto ai pazienti con mieloma multiplo quelli affetti da POEMS hanno livelli sierici molto più alti di citochine pro-infiammatorie (1β, interleukina-6, TNF-α) e molto più bassi di citochine anti-infiammatorie (transforming growth factor β1); si può ipotizzare che le alterazioni riscontrate nella sindrome derivino da uno sbilanciamento tra citochine pro- e anti-infiammatorie.
Un altro fattore patogenetico emergente è il vascular endotelial growth factor (VEGF), che gioca un ruolo chiave nell’angiogenesi, ed è la citochina che correla meglio con l’attività della malattia. Si è ipotizzata una iper-espressione di VEGF nella POEMS, che potrebbe rendere conto delle alterazioni a carico del sistema endocrino, attraverso l’alterazione della microcircolazione locale. Gli agonisti della dopamina, in grado di bloccare VEGF potrebbero avere un ruolo nella terapia delle manifestazioni endocrine della POEMS. L’aumento di VEGF potrebbe giustificare anche l’organomegalia e le lesioni cutanee (1, 3-6).

Manifestazioni cliniche
L’endocrinopatia, presente nel 67-84% dei casi, rappresenta un aspetto centrale della sindrome (1). Sono stati descritti numerosi disordini ormonali: ipogonadismo (79%), diabete mellito (48%), ipotiroidismo, in prevalenza subclinico (58%), iperprolattinemia, insufficienza surrenalica, ginecomastia nei maschi e “ingorgo” mammario nelle donne, iperestrogenemia ed ipoparatiroidismo.
La causa delle endocrinopatie non è nota. Non sono stati trovati anticorpi anti-ormoni, né contro i recettori; alle autopsie le ghiandole sono state trovate normali, senza alcuna alterazione specifica. Pare che le endocrinopatie siano dovute ad alterazioni funzionali piuttosto che strutturali. Nonostante che ipogonadismo, diabete ed ipotiroidismo siano molto comuni nella popolazione generale, è stata osservata una loro prevalenza molto più elevata nei pazienti con POEMS.
L’ipogonadismo solitamente è secondario e solo raramente primitivo. Si è ipotizzata un’accelerazione della conversione degli androgeni in estrogeni; l’incremento degli estrogeni potrebbe giustificare l’iperprolattinemia, sia direttamente sia indirettamente a causa dell’alterazione delrapporto estrogeni/testosterone. La causa dell’iperprolattinemia non è nota (si è ipotizzata anche l’ipertensione endocranica). Il trattamento dell’iperprolattinemia con bromocriptina non ha alcun effetto sui livelli di androgeni e gonadotropine e il trattamento dell’ipotiroidismo non risolve mai l’iperprolattinemia.
Il metabolismo glucidico è alterato in circa il 48% dei pazienti: la maggioranza esprime ridotta tolleranza ai glucidi, mentre nel 30% dei pazienti viene diagnosticato diabete mellito. Non sono stati dimostrati anticorpi anti-cellule insulari. Solitamente i pazienti con POEMS richiedono modeste quantità di insulina per mantenere un buon compenso.
Ipotiroidismo: perché si possa dire che sia associato alla Sindrome, è obbligatorio che insorga dopo almeno uno dei sintomi che distinguono la POEMS; spesso è primitivo, e non sono stati trovati ab anti-TPO e anti-Tg.
Insufficienza surrenalica: rappresenta una manifestazione rara della sindrome; non sono mai stati dosati Ab anti-surrene né inibitori dell’ACTH.
Alterazioni calciche (segnalate solo nella casistica della Mayo Clinic) potrebbero essere riferibili ad alterazione della funzionalità renale o all’aumento del turn-over osseo.

Neuropatia periferica e coinvolgimento del SNC (100% dei casi)(3): necessaria per porre diagnosi e spesso domina il quadro clinico. I sintomi iniziano dai piedi, sono dapprima di tipo sensitivo, successivamente di tipo motorio, hanno andamento simmetrico, progressivo, centripeto e risparmiano il sistema simpatico e i nervi cranici.

Organomegalia: presente nel 45-85% dei casi, coinvolge principalmente milza, linfonodi, fegato e solitamente è moderata (3).

Componente monoclonale: è un criterio diagnostico maggiore, per cui è necessario che sia presente (88% dei casi). Spesso la catena coinvolta è la leggera λ (4).

Alterazioni dermatologiche: presenti nei 2/3 dei pazienti. Le più frequenti sono: iperpigmentazione, ipertricosi, acrocianosi, pletora, emangioma, telangiectasie (7-8).

Lesioni ossee: presenti nel 27–97% dei casi, nella maggioranza sono sclerotiche, talvolta miste (sclerotiche e litiche); non si osservano mai lesioni litiche in assenza di quelle addensanti. le sedi più coinvolte sono pelvi, rachide, coste e parti prossimali degli arti (3).

Malattia di Castleman: malattia linfo-proliferativa, nota anche come “Iperplasia linfonodale – angiofollicolare”, e POEMS  sono spesso associate (9-10).

Malattia cardiovascolare: trombosi dei distretti venosi ed arteriosi, infarto cerebrale, infarto miocardico, s. di Budd-Chiari, cardiomiopatia con edemi declivi, ascite e versamento pleurico.

Coinvolgimento polmonare (28% circa dei casi): ipertensione polmonare, malattia restrittiva, debolezza dei muscoli respiratori (11).

Sintomi sistemici: astenia, perdita di peso, febbre, dolori ossei e articolari.

Decorso clinico
Nella casistica della Mayo Clinic la sopravvivenza mediana era di circa 13 anni. La morte avviene in seguito ad allettamento dovuto alla neuropatia, con successiva cachessia e complicanze legate all’allettamento, o per insufficienza cardiorespiratoria e infezioni (in particolare broncopolmoniti) (3).

Iter Diagnostico
Il sospetto diagnostico di sindrome di POEMS va posto in presenza di neuropatia associata a proteine monoclonali (in particolare catene leggere λ), trombocitosi, edema, papilledema.
Per differenziare questa sindrome da altre condizioni quali poli-radicolo-neuropatia cronica infiammatoria, neuropatia da gammopatia monoclonale di incerto significato sono fondamentali lo studio CT dei segmenti ossei più frequentemente interessati, il dosaggio di VEFG e la biopsia del midollo osseo (rilievo di iperplasia e cluster megacariocitici, plasmacellule monotipiche, usualmente λ).
Utile eseguire anche prove di funzionalità respiratoria, ecocardiografia, valutazione endocrina mirata in base al sospetto clinico delle singole possibile endocrinopatie.

Terapia
Non esiste una terapia standard e non disponiamo di studi clinici randomizzati controllati. Per la complessità di questa sindrome è necessaria non solo una diagnosi precoce, bensì anche un approccio terapeutico multidisciplinare, per ridurre la morbilità irreversibile a lungo termine.
Radioterapia su lesioni ossee singole o multiple: dopo il trattamento si assiste al miglioramento della neuropatia e delle alterazioni dermatologiche e sistemiche.
Chemioterapia (melphalan più prednisone): per pazienti con lesioni ossee disseminate.
Trapianto di cellule ematopoietiche: trapianto autologo più melphalan ad alte dosi.
Altri trattamenti: agenti anti-citochine e anti-VEGF (lenalidomide, talidomide e bortezomib) (2).

Bibliografia

1. Gandhi GY, Basu R, Dispenzieri A, et al. Endocrinopathy in POEMS syndrome: the Mayo Clinic experience. Mayo Clin Proc 2007, 82: 836-42.
2. Dispenzieri A, POEMS syndrome: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2011, 86: 591-601.
3. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003, 101: 2496-506.
4. Abe D, Nakaseko C, Takeuchi M, et al. Restrictive usage of monoclonal immunoglobulin lambda light chain germline in POEMS syndrome. Blood 2008, 112: 836-9.
5. Kanai K, Sawai S, Sogawa K, et al. Markedly upregulated serum interleukin-12 as a novel biomarker in POEMS syndrome. Neurology 2012, 79: 575-82.
6. Watanabe O, Maruyama I, Arimura K, et al. Overproduction of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is causative in Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Muscle Nerve 1998, 21: 1390-7.
7. Perniciaro C. POEMS syndrome. Semin Dermatol 1995, 14: 162-5.
8. Tsai CY, Lai CH, Chan HL. Glomeruloid hemangioma - a specific cutaneous marker of POEMS syndrome. Int J Dermatol 2001, 40: 403-6.
9. Bitter MA, Komaiko W, Franklin WA. Giant lymph node hyperplasia with osteoblastic bone lesions and the POEMS (Takatsuki's) syndrome. Cancer 1985, 56: 188-94.
10. Belec L, Mohamed AS, Authier FJ, et al. Human herpesvirus infection in patients with POEMS sybdrome-associated multicentric Castleman's disease. Blood 1999, 93: 3643-53.
11. Lesprit P, Authier FJ, Gherardi R, et al. Acute arterial obliteration: a new feature of the POEMS syndrome? Medicine 1996, 75: 226-32.