Inquadramento generale

Valentina Bullara
ASL 4 Chiavarese (GE)

(aggiornato al novembre 2024)

La berberina (BBR) è un importante principio attivo della medicina tradizionale cinese e ayurvedica, noto da oltre 2000 anni. Sono stati recentemente identificati alcuni bersagli molecolari della BBR (come AMPK, SIRT1, LDL-R, PCSK9 e PTP1B) e sono state fornite prove a sostegno del suo potenziale terapeutico per malattie cardio-vascolari (CV) e metaboliche (1,2). Anche se la medicina occidentale rimane il riferimento per il trattamento delle malattie CV, può essere utile identificare terapie alternative e complementari a quelle classiche per migliorarne ulteriormente la gestione. Grazie al buon profilo clinico e di sicurezza, la BBR è ampiamente utilizzata nei Paesi asiatici (soprattutto in Cina) ed è considerata uno dei più promettenti farmaci derivati da prodotti naturali per il trattamento della malattia CV (3-5).

Caratteristiche chimiche, biodisponibilità e metabolismo
La BBR è il principale ingrediente bioattivo di una comune erba medicinale tradizionale cinese (Rhizoma coptidis, in cinese Huang Lian), utilizzata da oltre 2000 anni per la terapia di disturbi infiammatori e del diabete mellito (DM) (3,5,6).
La BBR è un derivato dall'alcaloide isochinolina, che si presenta sotto forma di polvere gialla inodore e con una caratteristica amarezza. Può essere facilmente ottenuta da piante medicinali o tramite sintesi totale e la forma salina è relativamente solubile in acqua (7-9).
Il cloruro o il solfato di BBR sono comunemente utilizzati per scopi clinici (4,10). I dati farmaco-cinetici ne hanno rivelato lo scarso assorbimento intestinale e il rapido metabolismo, con bassa biodisponibilità orale (9). La biodisponibilità orale può essere aumentata da comuni coadiuvanti come gli inibitori della P-glicoproteina, dagli stimolatori della penetrazione e dai sistemi di rilascio di particelle lipidiche (11-13).
La BBR viene metabolizzata nel fegato per demetilazione ossidativa e glucuronidazione. Infine, i metaboliti sono escreti attraverso la bile, le feci e le urine (9,14).
Sebbene le concentrazioni plasmatiche siano basse, le concentrazioni tissutali di BBR e dei suoi metaboliti sono elevate nel fegato, nei reni, nei muscoli, nei polmoni, nel cervello, nel cuore, nel pancreas e nel tessuto adiposo. La BBR può anche penetrare la barriera emato-encefalica.
Studi emergenti hanno dimostrato che la BBR è abbastanza sicura alle dosi convenzionali, con incidenza relativamente bassa di reazioni avverse, come disturbi gastro-intestinali e aumenti transitori dei livelli plasmatici di bilirubina (13,15). Sebbene la sicurezza della BBR sia relativamente elevata, deve essere assunta con attenzione per evitare reazioni avverse in casi specifici. Ad esempio, la BBR sostituisce la bilirubina nel legarsi all'albumina, quindi tutte le erbe contenenti BBR dovrebbero essere evitate in caso di ittero, nelle donne in gravidanza e nei neonati (16). La BBR interagisce con i macrolidi e può portare ad aritmie potenzialmente pericolose e se assunta in combinazione con le statine può determinare un effetto cardio-tossico (17). D'altra parte, la BBR può prevenire le reazioni tossiche tissutali causate da farmaci anti-tumorali (18-21), nonché gli effetti collaterali degli analgesici (22).

Potenziale terapeutico
Le ricerche attuali suggeriscono che la BBR possa svolgere un ruolo terapeutico nel trattamento delle malattie CV (tra cui aterosclerosi, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, aritmia, aneurisma dell'aorta addominale, ictus) e delle malattie metaboliche (tra cui steatosi epatica non alcolica, obesità, diabete e relative complicanze CV).

Studi clinici nelle malattie cardio-metaboliche
Diversi studi clinici hanno valutato gli effetti della BBR nella terapia delle malattie cardio-metaboliche e/o delle condizioni a esse correlate (23-27).
La BBR è stata testata con dosaggi compresi tra 0.5 e 2.0 g/die e con periodi di trattamento compresi tra 4 e 24 settimane, dimostrando miglioramento del profilo lipidico (24-27), della glicemia (15,17,25,27-30), dell’insulino-resistenza (31,32), della pressione arteriosa (25,30,31), della funzione endoteliale (25), del peso corporeo (29,30) e dell'infiammazione sistemica (33).
Alcuni studi clinici sono stati condotti su soggetti con ipercolesterolemia (24,25,34,35), diabete 2 (26,28,31,36,37), obesità (29), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (23), sindrome coronarica acuta (33), sindrome metabolica (30), MAFLD (27,38) e sindrome dell'ovaio policistico (32). Solo uno studio è stato condotto in 25 soggetti sani (25), randomizzati a BBR 1.2 g/die vs controllo senza alcun trattamento, osservando nel braccio attivo la diminuzione dopo 4 settimane di colesterolo totale e LDL, glicemia a digiuno, pressione arteriosa, e il miglioramento della funzione endoteliale.

Effetto nei pazienti con diabete mellito tipo 2
In questi pazienti la BBR ha migliorato il metabolismo del glucosio e la sensibilità all'insulina. In uno studio pilota 36 diabetici sono stati randomizzati a BBR o metformina (entrambi 1.5 g/die per 12 settimane) (34). In entrambi i gruppi è stata osservata riduzione statisticamente significativa di HbA1c, glicemia a digiuno e post-prandiale, a suggerire che l’effetto ipoglicemizzante di BBR è paragonabile a quello di metformina. Inoltre, la BBR ha ridotto significativamente i livelli di trigliceridi e colesterolo totale. Un altro studio (26) ha confrontato gli effetti di BBR 1 g/die, metformina 1.5 g/die e rosiglitazone 4 mg/die per 8 settimane in pazienti con DM2, osservando una riduzione di HbA1c e glicemia a digiuno con BBR paragonabile a quella ottenuta con metformina e rosiglitazone. Il meccanismo d’azione sembrerebbe l'up-regulation dell'espressione del recettore insulinico.

Effetto nei pazienti con DM2 e dislipidemia
In uno studio randomizzato, in doppio cieco vs placebo su 106 soggetti con DM2 e dislipidemia, dopo 12 settimane BBR 1 g/die ha ottenuto un evidente miglioramento dei livelli di glicemia, HbA1c, trigliceridi, colesterolo totale e LDL, della sensibilità all'insulina e della pressione arteriosa (31). In un altro studio BBR 1 g/die per 12 settimane ha migliorato il profilo lipidico e la sensibilità all'insulina e ridotto la concentrazione sierica di 13 acidi grassi liberi (36).

Effetto nei pazienti con dislipidemia
Uno studio clinico ha riportato che la BBR 1 g/die per 12 settimane ha ridotto trigliceridi, colesterolo totale e LDL e aumentato l'espressione del recettore per LDL (24). È stato dimostrato che BBR può migliorare significativamente la dislipidemia e la risposta infiammatoria nei topi attraverso la down-regulation dell'espressione di PCSK9 nel fegato e la successiva up-regulation dell'espressione del recettore di LDL (39,40). L’aumento dell'mRNA per il recettore di LDL è indipendente dall'attività di idrossimetilglutaril-CoA-reduttasi, a suggerire un meccanismo d’azione diverso da quello delle statine (24). Uno studio ha valutato gli effetti ipolipemizzanti di BBR 1 g/die e simvastatina 20 mg/die da soli o in combinazione per 8 settimane, in soggetti con ipercolesterolemia, dimostrando maggiore efficacia della monoterapia con BBR rispetto alla simvastatina nel ridurre colesterolo totale e LDL e trigliceridi (35).

Studi clinici sulle malattie CV
La BBR ha esercitato effetti benefici anche in pazienti con malattie CV (23,33). In 12 pazienti con insufficienza cardiaca refrattaria, l'infusione di dosi elevate di BBR (0.2 mg/kg/min per 30 min) è stata in grado di ridurre la resistenza vascolare sistemica e di migliorare l'indice cardiaco (41). Nei pazienti con insufficienza cardiaca il raggiungimento di una concentrazione plasmatica di BBR > 0.11 mg/L ha ridotto significativamente la frequenza e la complessità dei battiti prematuri ventricolari e aumentato la frazione di eiezione ventricolare sinistra (42). In uno studio in cui 79 pazienti con CHF hanno ricevuto BBR da 1.2 a 2 g/die in aggiunta al trattamento cardiologico standard per 8 settimane, la BBR ha aumentato significativamente la capacità di esercizio e l'indice di dispnea-fatica, riducendo la frequenza e la complessità dei battiti prematuri ventricolari (23). In un altro studio 130 pazienti con coronaropatia acuta sono stati randomizzati per 4 settimane a BBR 0.9 g/die in aggiunta alla terapia standard vs la sola terapia standard, osservando la riduzione dei livelli di colesterolo totale e LDL, dei marcatori di infiammazione, di IL-6, MMP-9, VCAM-1, ICAM-1 e MCP-1, a suggerire l’efficacia di BBR nella gestione globale della malattia CV (33). Un altro studio clinico in pazienti HIV+ trattati con terapia anti-retrovirale ha osservato l'effetto positivo di una combinazione nutraceutica orale composta da riso rosso fermentato e BBR su infiammazione subclinica, profilo lipidico, PCSK9, colesterolo e rigidità arteriosa (43).

Osservazioni conclusive e prospettive future
Nell'insieme, BBR rappresenta un promettente composto di origine naturale per il trattamento della malattia CV. Ulteriori modifiche strutturali di BBR possono migliorarne la biodisponibilità orale e l'efficacia e ridurne la potenziale tossicità. Sono necessari studi clinici multi-centrici ben progettati, su larga scala e di alta qualità per valutare la sicurezza, il profilo tossicologico e l'utilità clinica della BBR rispetto ai regimi di trattamento tradizionali sulla malattia CV nei pazienti umani.

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