Aspetti generali

Orlistat

Liraglutide

Naltrexone/bupropione

Semaglutide

Tirzepatide

Giuseppe Lisco
Dipartimento Interdisciplinare di Medicina, Università degli Studi di Bari

Meccanismo d’azione
Doppio agonista chimerico dei recettori del GLP-1 e del peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP). La distribuzione di questi recettori è pressoché ubiquitaria, consentendo di espletare un ampio spettro di effetti, che includono la regolazione del rilascio di insulina e glucagone in modo glucosio-dipendente, appetito e sazietà, termogenesi (possibile).

Indicazioni terapeutiche
Diabete mellito di tipo 2 (programma di studi SURPASS).
Obesità o eccesso ponderale (BMI compreso tra 27 e 29.9 kg/m²) associato alla presenza di almeno una co-morbilità (ipertensione arteriosa, dislipidemia, apnea ostruttiva nel sonno, malattia cardio-vascolare, pre-diabete o diabete mellito di tipo 2) (programma di studi SURMOUNT).

Contro-indicazioni
Diagnosi accertata di carcinoma midollare sporadico o nel contesto di MEN-2; ipersensibilità a tirzepatide o uno degli eccipienti contenuti nella formulazione (sodio fosfato bibasico eptaidrato, sodio cloruro, acido cloridrico concentrato e sodio idrossido), incluse manifestazioni allergiche severe quali angioedema e anafilassi; pancreatite acuta (incluse le rare forme insorte in corso di trattamento, nel qual caso il farmaco va immediatamente sospeso).

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Tirzepatide (Monjuaro) è disponibile sotto forma di penne pre-riempite per somministrazione sottocutanea, nei seguenti dosaggi: 2.5 mg/0.5 mL, 5 mg/0.5 mL, 7.5 mg/0.5 mL, 10 mg/0.5 mL, 12.5 mg/0.5 mL, 15 mg/0.5 mL.
Richiede una lenta e graduale titolazione, a partire dalla dose non terapeutica di 2.5 mg settimanali, allo scopo di ridurre la probabilità di insorgenza di effetti secondari. La posologia va aumentata ogni 4 settimane fino al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico e, in ogni caso, non oltre il raggiungimento della dose massima consentita di 15 mg/settimana.
Dopo la somministrazione sottocutanea, lega l’albumina plasmatica (99%) attraverso la sua catena di acido grasso a 20 atomi di carbonio, con basso volume di distribuzione (circa 10 L). La biodisponibilità è 80% e il picco plasmatico è raggiunto in circa 8-72 ore. L’emivita è di circa 5 giorni, pertanto è somministrabile una volta alla settimana. In caso di mancata somministrazione, può essere somministrata il prima possibile entro 4 giorni dalla dose dimenticata (se sono trascorsi più di 4 giorni dalla mancata somministrazione, la dose non potrà essere recuperata ma andrà direttamente alla settimana successiva).
Tirzepatide presenta un metabolismo tissutale (molto accentuato a livello epatico) ed è sottoposta a clivaggio proteolitico da parte di endo-peptidasi, mentre la catena di acido grasso va incontro a ß-ossidazione lipidica. L’eliminazione avviene anche per via renale e fecale.

Avvertenze speciali, precauzioni di impiego, interazioni
Specialmente in associazione a secretagoghi o insulina, aumenta notevolmente il rischio di ipoglicemia, per la potente azione insulino-sensibilizzante e anoressizzante; pertanto, la posologia di secretagoghi e insulina va preventivamente e progressivamente ridotta.
L’effetto non è stato studiato in pazienti con storia di pancreatite cronica, gastro-paresi severa, malattie della colecisti, retinopatia diabetica non proliferante e proliferante ed edema maculare diabetico.
Anziani: nessuna variazione (l'uso è approvato fino a 85 anni).
Alterazioni funzionalità renale ed epatica: non sono necessari aggiustamenti della posologia (ma non ci sono studi sull'impiego in pazienti con malattia renale terminale e nell'insufficienza epatica acuta e cronica severa).
Sono stati dimostrati effetti teratogeni su animali, non ci sono studi in donne gravide e la molecola non dovrebbe essere utilizzata nelle gestanti. Donne in età fertile non esposte a metodi contraccettivi devono essere adeguatamente informate circa i possibili rischi ed un eventuale trattamento va impostato solo dopo aver escluso una gravidanza in atto e sospeso quanto prima dopo la diagnosi di gravidanza. Non è noto se tirzepatide sia escreta nel latte materno e non sono noti gli effetti sulla fertilità.
Dal momento che rallenta la velocità di svuotamento gastrico, la molecola potrebbe alterare la cinetica di assorbimento di alcuni farmaci. È raccomandato un adeguato monitoraggio di pazienti che assumono farmaci orali con indice terapeutico ristretto, come warfarin e digossina. È stato evidenziato che una singola dose da 5 mg ha ridotto il picco plasmatico di paracetamolo ed estro-progestinici orali e ritardato di alcune ore il tempo del suo raggiungimento. Queste alterazioni non sono risultate rilevanti sotto il profilo farmaco-dinamico e quindi non è richiesto alcun aggiustamento posologico.
Per quanto tirzepatide non alteri direttamente la capacità di guidare o utilizzare macchinari e apparecchiature, possono sussistere rischi in concomitanza, e come diretta conseguenza, di un episodio di ipoglicemia, specialmente nei pazienti a rischio (trattati con secretagoghi o insulina).

Effetti avversi (inclusi secondari e collaterali)
Molto comuni (≥ 10%): ipoglicemia in associazione a insulina e secretagoghi, nausea e vomito.
Comuni (≥ 1%): reazioni di ipersensibilità diffuse e nel sito di inoculazione, ipoglicemia in associazione a metformina e gliflozine, ipotensione, vertigini, ridotto appetito, dolori addominali, dispepsia, eruttazioni, reflusso gastro-esofageo, meteorismo-flatulenza, aumento della frequenza cardiaca (solitamente 3-5 battiti al minuto; ma fino al 2-3% dei pazienti può manifestare variazioni estremamente significative > 20 bpm) ed elevazioni di indici di citolisi epato-bilio-pancreatici e/o colestasi (3-4%).
Non comuni (< 1%): ipoglicemia associata a rapido o drastico calo di peso, colecistite e/o pancreatite acuta, dolore nella sede di inoculazione, elevazione dei livelli di calcitonina.
Rari (< 0.1%): reazioni allergiche sistemiche, come anafilassi e angio-edema.
Fino al 55% dei pazienti sviluppa anticorpi anti-tirzepatide, ma tale alterazione immunologica non ha nessuna ricaduta sulla farmaco-cinetica e farmaco-dinamica della molecola.
Non è raccomandato il monitoraggio ecografico routinario di noduli tiroidei e dei livelli di calcitonina, ma nel caso in cui, anche accidentalmente, dovesse essere riscontrato un valore di calcitonina > 50 ng/L è necessario effettuare approfondimenti diagnostici mirati.

Limitazioni prescrittive
Come da delibera AIFA del 22 gennaio 2024, tirzepatide è disponibile su prescrizione medica, in classe Cnn (classe C non negoziata) non rimborsabile dal sistema sanitario nazionale.
Inoltre, come da recente estensione dell’autorizzazione al commercio, è autorizzata anche per il trattamento degli adulti con diabete mellito di tipo 2 su prescrizione medica soggetta a rimborsabilità, da negoziare con le singole regioni (A/RR/PHT, NOTA 100). I criteri di rimborsabilità includono la presenza di DM2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico in associazione ad altri farmaci anti-iperglicemici (verosimilmente da definire), ovvero in prima battura come mono-terapia quando l’uso di metformina è controindicato o non tollerato.

Bibliografia
1. Rosenstock J, Vázquez L, Del Prato S, et al. Achieving normoglycemia with tirzepatide: analysis of SURPASS 1-4 trials. Diabetes Care 2023, 46: 1986-92.
2. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al; SURMOUNT-1 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022, 387: 205-16.

Insuline

Metformina

Sulfaniluree

Glinidi

Glitazonici

Analoghi GLP-1

Inibitori DPP-IV

Inibitori dell'assorbimento intestinale

Inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2

Tirzepatide

Vincenzo De Geronimo
AOU Morgagni CCD, Catania

(aggiornato al febbraio 2024)

Premesse
Con il termine integratori alimentari e nutraceutici, si intende (comunemente e secondo il regolamento della legislazione alimentare) l’insieme di quelle sostanze, generalmente di origine naturale, che vengono somministrate all’uomo a scopo medicamentoso, cosmetologico e di integrazione all’apporto alimentare di nutrienti. Secondo la direttiva comunitaria 2002/46/CE (1), gli integratori alimentari sono “prodotti alimentari destinati a integrare la dieta normale e che costituiscono una fonte concentrata di sostanze nutritive o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, sia mono-composti che pluri-composti, …”.
Generalmente non sono classificati in relazione alla loro composizione, ma in relazione alla modalità di presentazione, di somministrazione e alle finalità di impiego.
Integratori alimentari, nutraceutici, multi-vitaminici, alimenti funzionali rappresentano una voce importante delle etichette con le quali il medico deve quotidianamente coordinare le sue opzioni diagnostiche e terapeutiche.
Sul piano dell’autorizzazione all’uso umano, queste sostanze seguono un iter di approvazione e messa in commercio molto semplificato rispetto al cosiddetto “farmaco etico”. Sono distribuiti senza obbligo di ricetta e la loro vendita cresce al ritmo di 20-30% per anno, in particolare per vitamine e integratori per il rafforzamento del sistema immunitario e per indurre il sonno.

Farmaco, Medicinale, Integratore: aspetti normativi
Il Committee on Herbal Medicinal Product (HMPC) aggiorna l’elenco delle sostanze vegetali con utilizzo in campo medicinale considerate “sicure”. È parte integrante dell’European Medicines Agency (EMA), istituita nel 2004 con il regolamento comunitario 726/2004.
I prodotti di origine naturale sono commercialmente suddivisi in: Medicinali (di origine vegetale), Alimenti, Dispositivi Medici, Cosmetici.

La direttiva comunitaria 2001/83/CE del novembre 2001 (2), che ha trovato attuazione in Italia nel 2006 (3), integrata dalla direttiva 2004/24/CE (4) definisce i Medicinali Vegetali Tradizionali come medicinali di origine vegetale che devono soddisfare le seguenti condizioni:

1. impiego tradizionale del principio attivo da almeno 30 anni dalla data della domanda, di cui almeno 15 anni nella Comunità Europea (dimostrabile tramite documentazione bibliografica o con certificazioni di esperti);
2. dati che dimostrano la sicurezza del prodotto (quindi l’assenza di nocività alle condizioni d’uso indicate) e la verosimile reale efficacia farmacologica indicata in base all’esperienza e all’impiego di lunga durata.

La procedura di registrazione di questi prodotti è stata incanalata in un procedimento semplificato, definito “registrazione fondata sull’impiego tradizionale”.
L’articolo 1 della direttiva 2001/83/CE nella sua più recente versione (dopo l’integrazione della direttiva 2004/24/CE) classifica:

1. medicinale vegetale tradizionale (vedi sopra): destinato a essere utilizzato senza controllo medico (diagnostico e prescrittorio), ma ne è prevista la somministrazione solo in determinate concentrazioni e posologie;
2. medicinale vegetale: ogni medicinale che contenga esclusivamente come principi attivi una o più sostanze vegetali o uno o più preparati vegetali, oppure una o più sostanze vegetali in associazione ad uno o più preparati vegetali. La presenza nel medicinale vegetale di vitamine o minerali, per la sicurezza dei quali esistano prove ben documentate, non impedisce al prodotto di essere ammissibile alla "registrazione fondata sull’impiego tradizionale”, a condizione che l'azione delle vitamine o dei minerali sia secondaria rispetto a quella dei principi attivi vegetali per quanto riguarda le indicazioni specifiche richieste;
3. sostanze vegetali (botanicals, lemma utilizzato dal Ministero della Salute per definire sostanze e preparati vegetali, disciplinato dal DM del 10 agosto 2018) (5): tutte le piante, le parti di piante, le alghe, i funghi e i licheni, interi, a pezzi o tagliati, in forma non trattata, di solito essiccata, ma talvolta anche allo stato fresco. Sono altresì considerate sostanze vegetali taluni essudati non sottoposti a un trattamento specifico. Le sostanze vegetali sono definite in modo preciso in base alla parte di pianta utilizzata e alla denominazione botanica secondo la denominazione binomiale (genere, specie, varietà e autore);
4. preparati vegetali: ottenuti sottoponendo le sostanze vegetali a trattamenti quali estrazione, distillazione, spremitura, frazionamento, purificazione, concentrazione o fermentazione. In tale definizione rientrano anche sostanze vegetali triturate o polverizzate, tinture, estratti, oli essenziali, succhi ottenuti per spremitura ed essudati lavorati.

I livelli massimi di questi nutrienti sono stabiliti nelle linee guida sugli integratori alimentari pubblicate dal Ministero della Salute. La produzione e il confezionamento degli integratori alimentari devono avvenire in stabilimenti autorizzati.

L’etichetta deve riportare:

• tutti gli ingredienti utilizzati nel prodotto;
• il nome delle categorie di sostanze nutritive o delle altre sostanze che caratterizzano il prodotto o un’indicazione relativa alla natura di tali sostanze;
• la dose raccomandata per l’assunzione giornaliera;
• l’avvertenza a non eccedere le dosi raccomandate per l’assunzione giornaliera e il periodo d’utilizzo;
• avvertenze supplementari (quando disponibili) riguardanti l’uso in gravidanza e nei minori, eventuali condizioni di salute, o contemporanea assunzione di farmaci, che ne controindichino l’utilizzo;
• i dati sulle vitamine e i minerali espressi in percentuale dei valori di riferimento indicati, comunemente definiti RDA (dose giornaliera raccomandata);
• nei casi di integratori con ingredienti vegetali, si cita nome comune della pianta, nomenclatura botanica, parte utilizzata della pianta, origine geografica, modalità di coltivazione e raccolta, eventuali principi funzionali.

Il produttore che immette il prodotto sul mercato è responsabile del controllo sulle condizioni operative dello stabilimento, come le buone pratiche igieniche e le buone pratiche di fabbricazione, cioè le pratiche per garantire l’assenza di contaminanti viventi (come virus e batteri) o sostanze tossiche (come metalli pesanti e impurezze chimiche). Definisce e controlla programmi e procedure per la sicurezza mirati alla fabbricazione dell'integratore, basate sui principi del sistema HACCP.
Anche gli altri attori della filiera, come chi importa, fornisce o distribuisce i prodotti, hanno un ruolo importante, per garantire che un integratore alimentare immesso sul mercato sia privo di rischi per il consumatore. Inoltre, una volta che il prodotto è sul mercato, l'autorità competente dello Stato membro ne sorveglia l'uso in quel territorio.
Quanto scritto sulle etichette degli integratori deve essere autorizzato a livello comunitario, ovviamente dopo attenta valutazione scientifica, da parte di EFSA (l’Autorità europea per la sicurezza alimentare) (6). Pertanto, solo sul piano regolatorio, su questo tema intervengono numerosi attori, sia organi e agenzie comunitarie, che enti regolatori nazionali.
Il tema è divenuto più delicato negli ultimi anni in seguito alla crescita di questo mercato e alla progressiva convinzione che molti dei preparati proposti attraverso i canali di vendita possano sostituire l’intervento medico propriamente detto. In questo scenario la comparsa dei neologismi “nutraceutica” e “nutrigenomica” ha concorso a generare ulteriore confusione. Il termine nutraceutico, infatti, non indentifica una categoria definita di sostanze normate da uno specifico regolamento, bensì fa riferimento all’insieme di integratori alimentari e medicinali vegetali (in somministrazione combinata o isolata) più o meno indistintamente. Il modo più corretto per inquadrare questo insieme di prodotti rimane, comunque, quello di “integratori alimentari”.

Infine esiste anche la possibilità di registrare un prodotto come Dispositivo Medico: “Qualsiasi strumento, apparecchio, impianto, sostanza o altro prodotto, utilizzato da solo o in combinazione (compreso il software informatico impiegato per il corretto funzionamento) e destinato dal fabbricante ad essere impiegato nell'uomo a scopo di diagnosi, prevenzione, controllo, terapia o attenuazione di una malattia; di diagnosi, controllo, terapia, attenuazione o compensazione di una ferita o di un handicap…”

Esiste una normativa rigida in tema di pubblicità degli integratori:

• art 16 del regolamento 2002/178: “l'etichettatura, la pubblicità e la presentazione degli alimenti …, compresi la loro forma, il loro aspetto o confezionamento, i materiali di confezionamento usati, il modo in cui gli alimenti … sono disposti, il contesto in cui sono esposti e le informazioni rese disponibili su di essi attraverso qualsiasi mezzo, non devono trarre in inganno i consumatori.”
• art 7 del regolamento 2011/1169/CE: “…attribuendo al prodotto alimentare effetti o proprietà che non possiede…”.
• art 6 del DL 169/2004: “…L'etichettatura, la presentazione e la pubblicità non attribuiscono agli integratori alimentari proprietà terapeutiche né capacità di prevenzione o cura delle malattie umane né fanno altrimenti riferimento a simili proprietà. …”.
• art 7 del DL 169/2004: “…La pubblicità dei prodotti contenenti come ingredienti piante o altre sostanze comunque naturali non deve indurre a far credere che solo per effetto di tale derivazione non vi sia il rischio di incorrere in effetti collaterali indesiderati. …”.

L’utilizzo dei nutraceutici (integratori alimentari)
Qui vengono illustrati concetti generali, che verranno poi approfonditi in successivi capitoli dedicati all'uso degli integratori in specifici campi terapeutici.
L’organismo umano ha bisogno di tutti i nutrienti per soddisfare il fabbisogno energetico e garantire la corretta omeostasi dell’organismo. Per tutti i nutrienti esiste una stima degli apporti ottimali (7), al di sopra o al di sotto dei quali l’organismo potrebbe avere difficoltà a regolare correttamente il suo equilibrio omeostatico. L’utilizzo degli integratori dovrebbe avere lo scopo di raggiungere il fabbisogno stimato di determinate sostanze in condizioni carenziali e trattare/correggere deficienze specifiche che si presentano in determinate condizioni patologiche.
L’apporto di micro-nutrienti può essere deficitario in caso di:

• restrizione alimentare per il controllo del peso corporeo;
• ridotto apporto di nutrienti in tutte quelle persone che per ragioni ideologiche, religiose o semplicemente di avversioni palatali, eliminano interi gruppi di nutrienti;
• soggetti affetti da allergie alimentari;
• anziani;
• donne in gravidanza;
• soggetti con basso reddito e/o in condizione di isolamento sociale;
• alcolisti;
• vegetariani/vegani;
• soggetti che, in seguito a condizioni morbose croniche, assumono farmaci che modificano l’assorbimento di taluni nutrienti;
• soggetti sottoposti a chirurgia bariatrica/metabolica (sia restrittiva che malassorbitiva).

Attualmente, solo per fare riferimento all’area endocrino-metabolica, ci sono molteplici sostanze proposte per la loro capacità di interazione benefica, che possono essere classificate in relazione all’area d’intervento:

• diabete mellito: cromo, inositoli, glucomannano, banaba, galega, quercetina, acido alfa-lipoico;
• neuropatia diabetica: palmiletoiletanoloamina, acido alfa-lipoico;
• tireopatie: inositoli, selenio, zinco, iodio, ferro;
• sindrome dell’ovaio policistico: inositoli, omega-3, berberina, acido alfa-lipoico;
• menopausa: fito-estrogeni e fito-progestinici provenienti da isoflavoni della soia, trifoglio rosso, luppolo;
• dislipidemie, aterosclerosi e pressione arteriosa: riso rosso fermentato, policosanoli, berberina, gamma-orizanolo, aglio invecchiato, resveratrolo, guggul, curcumina;
• osteoporosi: vitamina D, calcio, magnesio;
• obesità e steatosi epatica: curcumina, vitamina E, silimarina, astaxantina, coenzima q10, tarassaco, guaranà.

È fondamentale che il paziente assuma gli integratori nel rispetto delle indicazioni riportate in etichetta (è sempre riportata l’avvertenza a non eccedere la dose consigliata) e deve rivolgersi agli specialisti della salute (medici e farmacisti) per ricevere consigli e informazioni sui possibili effetti derivanti dall'assunzione concomitante di farmaci.

Bibliografia

1. Direttiva 2002/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 10 giugno 2002, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative agli integratori alimentari. Gazzetta Ufficiale n. L 183 del 12/07/2002, pag 0051-0057.
2. Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Gazzetta Ufficiale L 311 del 28.11.2001, pag 67.
3. Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219. Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva 2003/94/CE. Gazzetta Ufficiale n 153/L del 21 giugno 2006.
4. Direttiva 2004/24/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004, che modifica, per quanto riguarda i medicinali vegetali tradizionali, la direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Gazzetta Ufficiale L 136 del 30/04/2004 pag 0085–0090.
5. Ministero della Salute. Decreto 10 agosto 2018. Disciplina dell'impiego negli integratori alimentari di sostanze e preparati vegetali. Gazzetta Ufficiale Serie Generale, n  224 del 26 settembre 2018.
6. Regolamento (CE) N. 1924/2006 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 20 dicembre 2006, relativo alle indicazioni nutrizionali e sulla salute fornite sui prodotti alimentari. Gazzetta ufficiale dell'Unione europea L 404/9 del 30 dicembre 2006.
7. Società Italiana di Nutrizione Umana. Tabelle LARN 2014.