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Renato Cozzi1 & Roberto Attanasio2
Endocrinologia, 1Ospedale Niguarda & 2Istituto Galeazzi, Milano

(aggiornato al 12 aprile 2020)

 

La fertilità è diminuita nella donna acromegalica per cause diverse (1):

  • effetto massa dell’adenoma sull’ipofisi sana (nel caso di macroadenoma);
  • frequente associazione di iperprolattinemia (secretoria o funzionale);
  • eccesso di androgeni.

Grazie all’efficacia combinata dei trattamenti per l’acromegalia e per l’infertilità, il numero di pazienti acromegaliche che entrano in gravidanza (spontanea o indotta) è in progressivo aumento (2).

 

Prima di iniziare la gravidanza
Nei maschi acromegalici infertili con ipogonadismo ipogonadotropo è opportuno valutare l’opportunità di normalizzare i parametri seminali e la fertilità utilizzando le gonadotropine.
Sono state riportate gravidanze andate a buon fine in donne acromegaliche infertili dopo induzione dell’ovulazione con gonadotropine o fertilizzazione in vitro in strutture specialistiche. Prima di questi trattamenti bisogna verificare l’assenza di controindicazioni alla gravidanza.
Per migliorare la fertilità e prevenire l’ingrandimento gravidico dell’ipofisi (normale e tumorale) con una possibile apoplessia, è opportuno che i tumori voluminosi o vicini alle vie ottiche vengano asportati da un neurochirurgo esperto.
Per garantire il miglior risultato per la madre e il neonato, nelle pazienti con malattia attiva è fondamentale l’ottimizzazione del controllo di malattia prima di pianificare una gravidanza.

 

Effetti dell’acromegalia sul decorso della gravidanza
Nelle donne acromegaliche il decorso della gravidanza è abitualmente normale (1-8). Ipertensione e insulino-resistenza aumentano sostanzialmente il rischio di diabete gestazionale, ma non vi è aumentata prevalenza di aborto, prematurità o malformazioni fetali rispetto alla popolazione di controllo (2,4,6,7).
È comunque indispensabile una stretta collaborazione fra endocrinologo, ginecologo e neonatologo.

 

Effetto della gravidanza sul decorso dell’acromegalia
Se la gravidanza è iniziata, vuol dire che la malattia è in remissione o a bassa attività. Le esperienze riportate dimostrano che il rischio di incremento del volume tumorale durante la gravidanza è basso (1-8), pur sospendendo le terapie specifiche per l’acromegalia.

 

Come trattare l’acromegalia in gravidanza
Alla positività del test di gravidanza bisogna sospendere qualunque trattamento volto a controllare l’ipersecrezione di GH. Gli alti livelli estrogenici della gravidanza mantengono nella maggior parte dei casi i livelli di IGF-I all’interno o appena al di sopra dei limiti di riferimento, pur in assenza di terapia soppressiva.
È raro che in gravidanza l’acromegalia si manifesti in modo aggressivo e nella maggior parte dei casi la paziente può rimanere senza terapia GH-soppressiva per tutta la gravidanza (1-3).
I farmaci specifici non sono approvati per l’uso in gravidanza, ma in caso di necessità di terapia (attività di malattia, cefalea importante, disturbi visivi confermati dalla campimetria, aumento di volume dell’adenoma o del residuo alla RM):

  • i dopaminergici (DA) possono essere usati con sicurezza (9), in quanto la gravidanza porta all'aumento delle cellule lattotrope, ma è noto che essi sono efficaci soltanto in una minoranza;
  • gli analoghi della somatostatina (SSA) sono stati usati in maniera aneddotica in gravidanza senza particolari problemi (10), ma il loro uso è da valutare caso per caso, concordandolo con la paziente dopo adeguata informazione;
  • sono stati segnalati solo pochissimi casi sull’uso di pegvisomant, anche questi andati bene (11);
  • l’intervento NCH per via TNS può essere eseguito in caso di necessità, preferibilmente nel II trimestre (si associa comunque ad aumentata incidenza di aborto spontaneo).

Il trattamento farmacologico è stato talvolta associato ad alterazioni del peso neonatale (4):

  • macrosomia in 2/13 pazienti trattate con DA;
  • microsomia in 5/21 trattate con SSA.

 

Come monitorare le pazienti acromegaliche durante la gravidanza
In aggiunta ai controlli della gravidanza “normale” (con particolare attenzione ai valori pressori e glicemici), è necessario prestare attenzione ai segni clinici di attività della malattia (astenia, sudorazione, gonfiore, roncopatia, sleep apnea) e ai sintomi di crescita dell’adenoma, in particolare cefalea e disturbi visivi.
In una gravidanza che procede regolarmente, solitamente non è necessario il monitoraggio dei livelli di GH (i dosaggi commerciali non sono in grado di distinguere la molecola di origine ipofisaria, normale e adenomatosa, dalla variante di origine placentare) e IGF-I nè di PRL (che aumenta nel corso della gravidanza normale).
Solo in caso di cefalea grave e improvvisa, con segni di interessamento ex-novo dei nervi cranici e deficit visivo, sarà opportuno eseguire campimetria ottica ed eventualmente RM senza mdc (a partire dal IV mese di gravidanza).

 

Parto e allattamento
Per quanto riguarda il parto, bisogna distinguere due situazioni:

  • nelle pazienti già operate e senza residuo voluminoso, il parto può essere espletato per via naturale;
  • nelle pazienti non operate con voluminoso macroadenoma o con evidenza di ri-espansione, bisogna programmare il parto cesareo per ridurre il rischio di possibile apoplessia ipofisaria, che potrebbe manifestarsi a seguito delle variazioni di pressione intra-cranica in corso di travaglio durante il parto eutocico.

L’allattamento è consentito se non c’è necessità di terapia GH-soppressiva, perché non sono sufficientemente noti l’escrezione di questi farmaci nel latte né i loro effetti sul neonato.
Lo stato generale di salute e il quoziente intellettivo dei bambini nati da madri acromegaliche non sono differenti rispetto ai controlli (12).

 

Come e quando riprendere la terapia GH-soppressiva
Appena possibile dopo il parto o dopo la fine dell’allattamento, eseguire un controllo dei livelli di GH e IGF-I e della RM e riavviare la terapia GH-soppressiva. Si può utilizzare lo stesso farmaco alla stessa dose di prima della gravidanza se questo dava un buon controllo della malattia, altrimenti cambiarlo (vedi terapia farmacologica dell’acromegalia).

 

Le indicazioni del position statement AME (13):

  • raccomandiamo la pianificazione della gravidanza;
  • raccomandiamo che in presenza di tumore collocato in prossimità delle vie ottiche, prima di avviare la gravidanza la paziente venga operata da un neurochirurgo esperto, in maniera da non ledere la funzionalità ipofisaria;
  • raccomandiamo la sospensione delle terapie farmacologiche specifiche per l’acromegalia durante la gravidanza;
  • raccomandiamo di evitare l’esecuzione di RM ipofisaria durante la gravidanza e all’inizio del puerperio.

 

Bibliografia

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  8. Chanson P, Vialon M, Caron P. An update on clinical care for pregnant women with acromegaly. Expert Rev Endocrinol Metab 2019, 14: 85-96.
  9. Karaca Z, Yarman S, Ozbas I, et al. How does pregnancy affect the patients with pituitary adenomas: a study on 113 pregnancies from Turkey. J Endocrinol Invest 2018, 41: 129-41.
  10. Maffei P, Tamagno G, Nardelli GB, et al. Effects of octreotide exposure during pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 2010, 72: 668-77.
  11. van der Lely AJ, Gomez R, Heissler JF, et al. Pregnancy in acromegaly patients treated with pegvisomant. Endocrine 2015, 49: 769-73.
  12. Haliloglu O, Dogangun B, Ozcabi B, et al. General health status and intelligence scores of children of mothers with acromegaly do not differ from those of healthy mothers. Pituitary 2016, 19: 391-8.
  13. Cozzi R, Ambrosio MR, Attanasio R, et al. Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME) and Italian AACE chapter position statement for clinical practice: acromegaly - part 2: therapeutic issues. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2020, DOI: 10.2174/1871530320666200129113328.

 

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Renato Cozzi1 & Roberto Attanasio2
Endocrinologia, 1Ospedale Niguarda & 2Istituto Galeazzi, Milano

(aggiornato al 12 aprile 2020)

 

TECNICHE

Le tecniche utilizzate hanno subito una grandissima evoluzione negli anni, ma quelle attualmente impiegate si possono distinguere in 2 grandi categorie:

  • radioterapia frazionata (FRT), in cui la dose radiante viene somministrata in modo refratto in più sedute, con lo scopo di interferire con il ciclo cellulare delle cellule tumorali (che hanno una maggior velocità di replicazione rispetto alle cellule normali);
  • radiochirurgia (RS), in cui viene somministrata un’alta dose radiante collimata sulla forma del tumore in unica soluzione (o al massimo in 2 o 3 sedute), con lo scopo di ottenere la radionecrosi del tessuto patologico, risparmiando quello sano circostante.

Non è più attualmente impiegata (per i pesanti effetti collaterali) l’irradiazione interstiziale ottenuta con l’impianto stereotassico diretto nel tumore di aghi radioattivi (di solito caricati con 90Y).
Efficacia (e sicurezza) dei trattamenti radianti sono dipendenti dalla dose impiegata, dall’apparecchiatura e dall’operatore.

 

RADIOTERAPIA FRAZIONATA

Risultati
C’è una dissociazione fra il controllo della crescita tumorale (che è ottenuto in tutti i pazienti irradiati) (1) e la normalizzazione dei valori ormonali, che è molto lenta e variabile nelle differenti casistiche (5-78%). La variabilità può dipendere da dosi e tecniche, dai criteri di valutazione dei risultati e dalla lunghezza del follow-up.

Viene riportato che i valori di IGF-I si normalizzano (1,2):

  • a 2 anni in < 10%;
  • a 5 anni nel 23-60%;
  • a 10 anni nel 16-74%;
  • a 15 anni nel 61-84%.

I valori ormonali al momento dell’irradiazione sono un fattore critico per la risposta: più sono alti e più lungo sarà il tempo trascorso prima della normalizzazione (3).

 

Effetti collaterali
La radioterapia può provocare grave tossicità, direttamente correlata alla dose per frazione e alla dose totale (maggiore la dose, maggiore la tossicità). La complicanza più frequente è l’ipopituitarismo, la cui prevalenza aumenta con gli anni (4):

  • a 5 anni è presente nel 37-57%;
  • a 10 anni nel 50-78%;
  • a 15 anni nel 75-85%.

La comparsa dell’ipopituitarismo segue una sequenza tipica: prima l’ipogonadismo, poi l’ipotiroidismo e l’iposurrenalismo, alla fine può comparire anche il deficit di GH (4).
Oltre all’ipopituitarismo, si possono avere:

  • danno visivo (fino al 2% dei casi);
  • aumentato rischio (quadruplicato) di malattia cerebro-vascolare, con aumento della mortalità (RR 1.6-2.7) rispetto ai pazienti non irradiati (5-9);
  • peggioramento della QOL, indipendentemente da fattori confondenti come età e ipopituitarismo (10,11);
  • comparsa di secondo tumore intra-cranico (meningiomi, sarcomi, gliomi, con un rischio totale del 2% a 20 anni, e RR di 10-24 vs. controlli) (12);
  • disfunzione neuro-cognitiva non ancora valutata e quantificata appropriatamente.

 

RADIOCHIRURGIA

Anche se sono disponibili altri generi di apparecchiatura, ognuno con suoi specifici vantaggi e limiti (cyber-knife -13-, acceleratore lineare -14,15-, proton-beam -16,17), la maggior parte degli studi nell’acromegalia sono stati eseguiti con gamma-knife (18-24), a cui ci riferiremo.

Risultati
Dopo 3 anni dal trattamento con gamma-knife, il 50% degli acromegalici ottiene la remissione ormonale, percentuale che arriva al 65% dopo 10 anni (25).
Nella stragrande maggioranza dei casi l’irradiazione ottiene il controllo delle dimensioni tumorali.

Effetti collaterali
Anche l’ipopituitarismo si sviluppa progressivamente, comparendo a 6 anni dal trattamento nel 30% di coloro che già non ne erano affetti (26). L’ipopituitarismo compare in modo proporzionale all’efficacia del trattamento (a maggiore remissione di malattia corrisponde maggiore comparsa di ipopituitarismo).
Si sta ancora valutando la tossicità a lungo termine (oltre 10 anni) dell’irradiazione sul tessuto cerebrale (27): le alterazioni neuroradiologiche della sostanza bianca nei pazienti irradiati rappresentano motivo di preoccupazione per quanto riguarda funzione cognitiva, alterazioni vascolari e sviluppo di secondo tumore.
È stato riportato danno visivo anche per dosi basse (addirittura con 0.7 Gy, 28), a dimostrazione del fatto che il danno radio-indotto sul tessuto nervoso è stocastico (anche se diminuisce al diminuire della dose, non esiste una vera soglia di sicurezza) (29). I nervi nel seno cavernoso sono più radio-resistenti degli ottici e non sono mai stati riportati danni (30). Pazienti a maggior rischio sono quelli con pregressa irradiazione o comorbilità, come danno pre-esistente dei nervi cranici, diabete mellito e vasculopatie.
La durata del follow-up post-GK è ancora troppo breve nella maggior parte delle casistiche per poter escludere con sicurezza l’assenza di danni cerebro-vascolari o di secondi tumori a distanza (31).

 

QUALE PAZIENTE AVVIARE ALLA TERAPIA RADIANTE

Alla luce della grande efficacia dei trattamenti farmacologici nel controllare la malattia acromegalica, della lunga latenza degli effetti e delle preoccupazioni sulla tossicità a lungo termine, l’irradiazione deve essere riservata ai pazienti con malattia aggressiva, a quelli con resistenza o intolleranza ai farmaci, oppure proposta a quelli che desiderano ottenere una cura definitiva, eliminando i problemi correlati a una terapia farmacologica che deve essere prolungata per tutta la vita (32).

 

SCELTA DEL CENTRO E DELLA TECNICA DI IRRADIAZIONE

Prima di tutto bisogna scegliere un centro con esperienza adeguata nel trattamento di piccole lesioni intra-craniche (e non solo con esperienza oncologica).
La scelta fra radio-terapia frazionata (FRT) e radio-chirurgia (RS, con gamma-knife, cyber-knife o proton beam) dipende dalle caratteristiche del tumore (dimensioni del residuo e vicinanza alle vie ottiche) e dalla disponibilità locale:

  • la RS consente la somministrazione di una dose maggiore al bersaglio, ma è praticabile solo su un residuo tumorale piccolo, con una distanza minima di 2-3 mm dalle vie ottiche;
  • la FRT, al giorno d’oggi da impiegare sempre con modalità stereotassiche, va riservata ai pazienti con residui di dimensioni maggiori o non ben delimitabili dalle vie ottiche.

Una recente meta-analisi (33) di 30 studi con 2464 pazienti ha confrontato i risultati di FRT e RS. Anche se il confronto diretto è reso difficile dai diversi livelli di ipersecrezione ormonale e volume irradiato, sembra che la RS si associ a migliore soppressione dei livelli di IGF-I e maggior tasso di remissione, ma tale tendenza non è significativa. L’ipopituitarismo sembra meno frequente dopo RS che dopo FRT, ma anche in questo caso la differenza non è significativa.

 

COME PREPARARE IL PAZIENTE ALL’IRRADIAZIONE

Uno studio retrospettivo (34) aveva indicato come più efficace l’irradiazione somministrata in assenza di concomitante terapia GH-soppressiva (la cellula attiva sarebbe più radio-sensibile di quella inibita funzionalmente). Tali dati non sono mai stati confermati, ma è diventato uso comune quello di sospendere la terapia GH-soppressiva prima dell’irradiazione:

  • dopamino-agonisti e gli SSA a breve durata d’azione: due settimane prima;
  • SSA depot: due mesi prima.

Non vi sarebbe comunque nessun razionale per sospendere il pegvisomant nei pazienti che lo assumono.

 

IL FOLLOW-UP

Nell’attesa dell’efficacia, riprendere la terapia farmacologica (se era stata sospesa) per sopprimere l’ipersecrezione ormonale.
Modalità per i successivi controlli:

  • se i livelli di IGF-I scendono sotto la mediana dell’intervallo di normalità in corso di trattamento farmacologico, provare a ridurre il dosaggio ed eventualmente sospenderlo (cabergolina o pegvisomant per un mese, SSA depot per 3 mesi) e poi eseguire controllo mensile della secrezione di GH/IGF-I, riprendendo la terapia al primo controllo che risulta patologico;
  • se la terapia farmacologica non ottiene il controllo dell’ipersecrezione, non serve sospenderla, ma eseguire solo il controllo della funzione ipofisaria.

Gli esami per la valutazione della funzione ipofisaria (per rilevare tempestivamente la necessità di iniziare una terapia sostitutiva per l’ipopituitarismo nel caso non sia già in corso, 34) vanno eseguiti dopo 6 e 12 mesi dall’irradiazione e poi una volta all’anno, con il dosaggio di:

  • FT4 e cortisolemia in tutti;
  • testosterone nei maschi;
  • gonadotropine nelle femmine solo quando lamentano la comparsa di alterazioni mestruali.

La terapia ormonale sostitutiva è da introdurre obbligatoriamente in coloro i cui valori sono chiaramente al di sotto del range di riferimento, ma potrebbe essere iniziata anche in quei pazienti i cui valori mostrano una discesa continua pur non essendo ancora arrivati a livelli francamente patologici.
Anche dopo la remissione dell’acromegalia, con la normalizzazione confermata di IGF-I in assenza di terapia GH-soppressiva, continuare il monitoraggio annuale di IGF-I (oltre che della restante funzione ipofisaria), per poter cogliere il momento in cui testare per l’insorgenza di deficit di GH (e l’inizio di un’eventuale terapia sostitutiva con GH).
Devono essere effettuati controlli della RM:

  • all’inizio su base annuale per vedere gli effetti della terapia radiante sulle dimensioni del residuo tumorale;
  • ogni 5 anni è opportuno valutare l’intero encefalo, per cogliere tempestivamente la possibilità di un tumore secondario.

 

LE INDICAZIONI DEL POSITION STATEMENT AME (32)

Raccomandiamo l’irradiazione nei pazienti con malattia aggressiva o che sono resistenti (o intolleranti) ai farmaci.
Suggeriamo di prendere in considerazione l’irradiazione nei pazienti che vogliono ottenere una cura definitiva della malattia, indipendentemente dalla sensibilità ai farmaci.
Raccomandiamo di scegliere la tecnica di irradiazione in relazione alle dimensioni del residuo tumorale e alla sua vicinanza alle vie ottiche.
Raccomandiamo che il trattamento radiante, indipendentemente dalla tecnica scelta, sia eseguito da un operatore esperto.
Raccomandiamo un follow-up annuale per valutare efficacia e sicurezza dell’irradiazione.

 

BIBLIOGRAFIA

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Renato Cozzi1 & Roberto Attanasio2
Endocrinologia, 1Ospedale Niguarda & 2Istituto Galeazzi, Milano

(aggiornato al 12 aprile 2020)

 

L’intervento TNS, con tecnica microscopica o endoscopica, è la procedura di scelta ogni volta che sia praticabile, in grado di guarire definitivamente l’acromegalia con effetti immediati (1,2).

 

Obiettivo
Asportazione completa dell’adenoma GH-secernente, con eliminazione dell’effetto massa e conservazione della funzione ipofisaria.

 

Tecnica
L’intervento è praticabile per via trans-sfenoidale (TNS) con approccio microscopico o endoscopico secondo preferenza ed esperienza del chirurgo; solo in casi rari viene utilizzata la via trans-cranica.

 

Risultati
La percentuale di successo dipende (3-7) da:

  1. soprattutto invasività del tumore (c’è un progressivo peggioramento dei risultati se si passa dai microadenomi o macroadenomi completamente intra-sellari, ai tumori ad estensione extra-sellare, soprattutto nel seno cavernoso che è la localizzazione critica per la scarsa resecabilità, agli adenomi giganti);
  2. livelli pre-operatori di GH (le percentuali di guarigione sono inversamente proporzionali ai livelli di GH);
  3. esperienza del neurochirurgo (questo fattore influenza anche la prevalenza di effetti collaterali).

I lavori più recenti dei neurochirurghi con alti volumi operatori riportano percentuali di remissione post-chirurgica fino al 75% per i macroadenomi non invasivi e fino all’85% per i microadenomi (8-10). Il tasso di remissione in caso di invasione del seno cavernoso è complessivamente del 40%, che si azzera in caso di invasione di grado 4 secondo Knosp (8,11).
I tassi di remissione sono molto inferiori (dal 20% al 37%) nel mondo reale, cioè secondo quanto riportato nei registri di malattia che combinano i risultati di chirurghi con diversi gradi di esperienza (12). Questo sottolinea la necessità di inviare i pazienti presso centri di riferimento con alti volumi.
Non esistono studi prospettici di confronto dei risultati fra le tecniche microscopica ed endoscopica, ma gli studi retrospettivi non hanno dimostrato differenze (13).
Per quanto riguarda il deficit visivo, questo migliora o si normalizza nella stragrande maggioranza dei casi, se non è passato troppo tempo dalla sua insorgenza (più di qualche settimana).
La funzione ipofisaria migliora o viene normalizzata nel 35-45% dei pazienti con deficit, non si modifica in metà e può peggiorare nel 2-6% dei casi senza deficit pre-chirurgico (2,14).

 

Come preparare il paziente all’intervento
Se è necessaria una decompressione chirurgica urgente per gravi problemi oftalmici o neurologici, c’è solo il tempo di valutare la funzione surrenalica e tiroidea, instaurando una terapia sostitutiva in caso di dimostrato deficit. È comunque vero che in tali casi si somministreranno steroidi a dosi generose, a scopo anti-edemigeno, by-passando del tutto il problema.
È stato suggerito che un trattamento pre-chirurgico con SSA possa migliorare la radicalità della resezione chirurgica (15), ma i dati disponibili non sono a favore dell’utilizzo routinario di tale pratica (1,15-24). Il trattamento pre-chirurgico può essere preso in considerazione per ridurre la morbilità peri-operatoria, in caso di pazienti con gravi complicanze cardio-vascolari o respiratorie dipendenti dall’acromegalia (1,15), anche se i dati pubblicati in proposito sono contrastanti (25).
Nei portatori di adenomi invasivi con risposta solo parziale agli SSA, si può considerare l’opportunità di un debulking chirurgico, che può portare a una migliore risposta post-operatoria agli SSA e fornire materiale per le analisi patologiche (1,26,27).

 

Dove e come operare
È opportuno che il paziente in cui una valutazione inter-disciplinare abbia posto indicazione all’intervento, venga avviato ad un centro con esperienza specifica di chirurgia ipofisaria, dove un singolo neurochirurgo abbia maturato una sufficiente esperienza e casistica personale (almeno 25 interventi ipofisari/anno). Bisogna evitare sia di mandare il paziente dal chirurgo “sotto casa”, sia di inviarlo a quei centri dove si alternano parecchi chirurghi, nessuno dei quali potrà accumulare esperienza specifica (28).

 

Come e quando valutare il risultato dell’intervento
Attenzione: il paziente acromegalico operato con successo ha una diuresi molto attiva nei giorni successivi all’intervento, perché elimina i liquidi accumulati dalla malattia. Questa situazione non deve essere confusa con un diabete insipido post-operatorio: anche in presenza di poliuria, il paziente acromegalico operato non è polidipsico e la sodiemia si mantiene normale.
I risultati dell’intervento sono valutati dosando i livelli di IGF-I (che devono essere analizzati in relazione all’età) e la soppressione di GH dopo OGTT. Il cut-off che distingue la guarigione chirurgica è stato progressivamente abbassato, con il miglioramento delle conoscenze fisiopatologiche, l’affinamento delle tecniche NCH e l’incremento della sensibilità dei dosaggi di GH. Attualmente è stato fissato a 0.4 ng/mL (29).
Il momento giusto per la valutazione del risultato dipende da quello che è stato fatto prima dell’intervento.

  • In tutti i casi, valutare l’eventuale danno della funzione ipofisaria (come negli interventi NCH per ogni tipo di adenoma) con un prelievo in 2°-3° giornata per cortisolemia e FT4.
  • Nei pazienti che non hanno fatto trattamento farmacologico GH-soppressivo pre-chirurgico, la valutazione del GH dopo OGTT è attendibile già dopo una settimana dall’intervento (30).
  • Nei pazienti pre-trattati, vista la coda dell’effetto farmacologico, è opportuno rimandare la valutazione a 6-12 settimane (intervallo più lungo nei pazienti trattati più a lungo).
  • Il dosaggio dell’IGF-I può non essere dirimente fino a 3 mesi dopo l’intervento.
  • Il controllo della RM va fatto non prima di 3-4 mesi, per evitare immagini difficilmente valutabili dovute a processi infiammatori, di cicatrizzazione e rimaneggiamento del materiale posto dal neurochirurgo per chiudere la breccia ossea e durale, ma può essere tranquillamente posposto a 6 mesi in quelli che hanno ottenuto la normalizzazione ormonale (31).

 

Come e per quanto tempo proseguire il follow-up dopo chirurgia
Nei pazienti in remissione al controllo post-operatorio (GH < 0.4 ng/mL, IGF-I normalizzata) è opportuno proseguire un follow-up di minima, perché sono descritte recidive fino al 15% dei casi (32), anche se in realtà sono molto rare nei pazienti che raggiungono il cut-off di 0.4 ng/mL. Potrebbe essere sufficiente il solo dosaggio annuale di IGF-I; se sono presenti difficoltà metodologiche del dosaggio, è consigliabile aggiungere il dosaggio del GH dopo OGTT almeno ogni 2 anni.
Nei pazienti in remissione clinica e biochimica e in cui la prima immagine RM post-chirurgica era negativa, non è necessario fare una valutazione neuro-radiologica seriata (31), perché in ogni caso l’eventuale ripresa di malattia verrà intercettata dagli esami ormonali prima che si possano avere problemi di massa tumorale.

 

Come comportarsi nei casi ambigui
Nella maggior parte dei casi è possibile dare un giudizio sulla guarigione o persistenza della malattia dopo 3-4 mesi dall’intervento. Nei casi di persistenza, bisognerà decidere con quale terapia proseguire, tenendo presente che se c’è stato un efficace debulking del tumore (di almeno ¾ della massa tumorale), la terapia farmacologica con gli analoghi della somatostatina può diventare più efficace e normalizzare i valori di IGF-I, anche se come primo trattamento non aveva raggiunto la normalizzazione dei valori ormonali (26,33).
In circa il 30% dei pazienti esiste discrepanza fra i valori di GH e IGF-I dopo l’intervento (34). I valori di IGF-I sono più legati all’attività clinica di malattia e quindi da considerare con maggiore sospetto. Al contrario, la mancata soppressione di GH con IGF-I normale, se si escludono possibili fattori interferenti sul dosaggio di IGF-I, è probabilmente da attribuire a problemi metodologici. In entrambi i casi, comunque, il paziente va tenuto sotto controllo attento, ripetendo gli esami ogni 3-6 mesi fino a chiarire l’evoluzione (35).

 

Re-intervento
È un’opzione praticabile nel caso di voluminosi tumori intra-sellari persistenti o recidivanti, resistenti ai trattamenti farmacologici disponibili, anche se è gravato da una percentuale di complicanze lievemente superiore (36-38).

 

Il position statement AME (32):

  • raccomanda di inviare il paziente a un’equipe neurochirurgica esperta;
  • raccomanda la neurochirurgia come prima linea se l’adenoma è totalmente resecabile ed è prevedibile la remissione ormonale o se l’adenoma provoca effetto massa, in particolare deficit campimetrico;
  • suggerisce la chirurgia di debulking nei pazienti resistenti alle terapie farmacologiche.

 

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Renato Cozzi1 & Roberto Attanasio2
Endocrinologia, 1Ospedale Niguarda & 2Istituto Galeazzi, Milano

(aggiornato al 12 aprile 2020)

 

I farmaci attualmente disponibili appartengono a 3 differenti categorie: analoghi della somatostatina (SSA) di 1° e 2° generazione, antagonisti del  recettore del GH e dopaminergici.
Nel considerare i risultati di ognuno, è opportuno ricordare che l’ambiente estrogenico influenza i risultati della terapia: le donne in età fertile possono necessitare di dosi inferiori di farmaco (1), mentre il trattamento estrogenico per via orale (per es., la pillola contraccettiva) o i SERM (2) possono influenzare il risultato della terapia, abbassando ulteriormente i livelli di IGF-I.

 

ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA (SSA) DI PRIMA GENERAZIONE

Octreotide e lanreotide sono SSA di prima generazione, approvati da oltre 30 anni per il trattamento dell’acromegalia (3). Entrambe le molecole si legano ai recettori della somatostatina (SSTR) di tipo 2 (e 5) sulle cellule adenomatose (4). È stato anche dimostrato un effetto diretto di inibizione periferica della sintesi di IGF-I a livello epatico (5).
Gli SSA di prima generazione possono essere usati in tutti i pazienti (6-8), sia come terapia primaria (intesa sia primo trattamento alla diagnosi che come unico trattamento della malattia) che adiuvante (dopo neurochirurgia inefficace e/o in attesa dei risultati della radioterapia).

 

Efficacia
Octreotide e lanreotide inibiscono efficacemente l’ipersecrezione ormonale nella maggior parte dei pazienti, fino a ottenere livelli di IGF-I normali (o pressoché normali) in circa metà dei casi (4,9), senza tachifilassi anche dopo molti anni di trattamento (10). È opinione comune che non ci sia differenza reale di risposta alle due molecole, anche se il passaggio dall’una all’altra può essere utile in alcuni pazienti che lamentano effetti collaterali (11,12).
L’efficacia nel controllo ormonale non è differente tra i pazienti in precedenza sottoposti a intervento neurochirurgico e quelli trattati farmacologicamente in prima battuta (13).
Il miglioramento clinico e ormonale decorre in modo parallelo, con marcato miglioramento o addirittura scomparsa di sintomi e segni di malattia e comorbilità sistemiche (a livello cardiaco, respiratorio, metabolico), almeno in quei pazienti che non sono arrivati a stadi avanzati di irreversibilità (la poli-artrosi degenerativa avanzata difficilmente può migliorare) (14-17).
Gli SSA controllano la crescita tumorale in tutti i pazienti acromegalici (nel corso di questa terapia non si verifica praticamente mai la crescita di volume dell’adenoma). Nella maggior parte dei pazienti, soprattutto nei primi mesi di trattamento, si ottiene una riduzione del volume dell’adenoma (18,19), che può essere rapida e progressiva (20). La riduzione volumetrica tumorale è più frequente e quantitativamente più marcata nei pazienti in cui gli SSA sono impiegati come terapia primaria (17,18,20).

 

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Figura 1. Paziente acromegalico di 38 anni in cui la terapia con octreotide LAR ha ottenuto una progressiva riduzione di un voluminoso macroadenoma ad espansione sovrasellare fino all'empty sella in 24 mesi.

 

Le riduzioni ormonali e volumetriche di solito sono concomitanti, ma in alcuni casi può esserci una netta dissociazione, cioè normalizzazione ormonale senza nessuna variazione volumetrica o, ancor più raramente, scarse modificazioni ormonali con netta riduzione di volume (21,22).

 

Come prevedere la risposta al trattamento
Età e sesso non influenzano la risposta al trattamento con SSA, mentre è più controverso il ruolo degli alti livelli di GH (23,24).
La risposta del GH a un test acuto con octreotide non viene più impiegata come criterio predittivo di risposta a lungo termine (25), poiché alcuni pazienti non responsivi alla somministrazione acuta si sono poi dimostrati sensibili alla terapia cronica, anche se l’assenza completa di risposta può essere utile per identificare i pochi pazienti totalmente resistenti.
I livelli di GH/IGF-I ottenuti dopo 3-6 mesi di terapia sono predittivi del successo terapeutico a lungo termine (20,23):

  • se c’è stata una buona soppressione rispetto ai livelli iniziali, anche senza aver ancora raggiunto la normalizzazione, c’è un’alta probabilità che questa venga raggiunta proseguendo la terapia;
  • al contrario, in quei casi in cui non si sono verificate modificazioni significative (diminuzione dei livelli di GH inferiore al 20-30%), è inutile proseguire ed è meglio perseguire strategie alternative.

È stato segnalato che i pazienti con ipointensità del tessuto adenomatoso alla RM con le sequenze T2 hanno migliore soppressione ormonale e riduzione volumetrica durante il trattamento con SSA (26-28).
Alcuni parametri saranno disponibili solo dopo intervento neurochirurgico (solo se è disponibile un laboratorio avanzato):

  • l’aspetto dei granuli di secrezione all’esame ultra-strutturale (non è più necessaria a questo scopo la microscopia elettronica) permetterà di distinguere fra i pazienti con alta probabilità di rispondere positivamente agli SSA (adenomi con granuli densi) e quelli con bassa probabilità (adenomi con granuli sparsi) (29);
  • l’espressione di SSTR2 a livello delle cellule adenomatose può essere utile per identificare i pazienti con maggiore probabilità di risposta agli SSA (30);
  • mutazioni di gsp sono apparentemente associate a risposta positiva agli SSA (31);
  • la presenza di una forma troncata di SSTR5 è associata a resistenza (32).

 

Molecole, dosi, monitoraggio
Octreotide e lanreotide sono disponibili in formulazioni depot a diverso dosaggio, da iniettare ogni 28 giorni:

  • octreotide LAR fl im da 10, 20, 30 mg;
  • lanreotide autogel fl sc da 60, 90, 120 mg.

Octreotide è disponibile anche in formulazione short-acting, da 50, 100, 200 µg/mL, da iniettare sc e da impiegare in casi particolari.

Si inizia abitualmente con la dose media (LAR 20 mg/28 gg o ATG 90 mg/28 gg), che viene aggiustata in relazione al risultato ottenuto dopo 3 mesi:

  • se i livelli di IGF-I sono rientrati nel range di normalità (o vi si sono avvicinati molto), proseguire con questa dose;
  • se la terapia è solo parzialmente efficace (non ha ottenuto la normalizzazione dei valori di IGF-I), aumentare la dose (a 30 mg/28 gg di octreotide LAR o a 120 mg/28 gg di lanreotide autogel);
  • se i livelli di IGF-I sono scesi al di sotto del 50% del range di normalità, diminuire la dose (a 10 mg/28 gg di octreotide LAR o a 60 mg/28 gg di lanreotide autogel), oppure allungare l’intervallo di somministrazione (di una settimana ogni 3 mesi, cioè iniettare il farmaco ogni 35, 42, 49, 56 gg), in maniera da stabilizzare i livelli di IGF-I fra il 25% e il 50% del limite massimo di normalità (33).

Nei casi particolarmente attivi (livelli ormonali molto alti, quadro clinico importante, tumore con iniziale impegno delle vie ottiche in cui vi sia qualche controindicazione alla chirurgia o i tempi di attesa dell’intervento si prolunghino), può essere utilizzata da subito la dose maggiore (octreotide LAR 30 mg o lanreotide autogel 120 mg), oppure può essere utile, dopo aver praticato la prima iniezione del long-acting, che richiede una settimana circa per raggiungere livelli terapeutici efficaci, somministrare contemporaneamente per 1-2 settimane 1 fl di octreotide sc ogni 8 ore per accelerare l’effetto del trattamento.
Per ottenere un miglior controllo ormonale nei pazienti parzialmente resistenti, si può aumentare la quantità di farmaco somministrata: l’aumento di dose è efficace con entrambe le molecole (per octreotide LAR è autorizzata la dose fino a 40 mg/28 giorni), mentre l’accorciamento dell’intervallo fra le somministrazioni è efficace solo con lanreotide ATG (120 mg/21 giorni) (34,35).
Per valutare l’efficacia della terapia, si misurano i livelli plasmatici di GH e IGF-I su campioni prelevati subito prima della successiva somministrazione del farmaco, a intervalli di 3 mesi nella fase di titolazione e ogni 6-12 mesi a dosaggio stabilizzato.
Gli analoghi short-acting hanno ancora un ruolo importante nella terapia della cefalea acromegalica e spesso sono l'unico rimedio efficace in questa complicazione invalidante (anche se oggi vale la pena di provare pasireotide, vedi oltre). Talvolta è necessaria la loro somministrazione per via sc continua con un micro-infusore.

 

Effetti collaterali
Sono tollerati molto bene anche durante terapie molto prolungate.
Fastidio in sede di iniezione e disturbi gastro-enterici sono solitamente di intensità lieve-moderata e tendono a scomparire con le iniezioni successive (14).
La colelitiasi è frequente ma raramente è sintomatica o richiede chirurgia in urgenza (36) e obesità e dislipidemia sembrano giocare un ruolo importante. È opportuno rimarcare che la colelitiasi sintomatica è invece frequente dopo sospensione degli SSA, perché si ripristina la contrattilità della colecisti che a quel punto è piena di bile densa o calcoli (37).
Gli effetti sul metabolismo glucidico sono ampiamente variabili ma raramente di rilevanza clinica (38). La comparsa o il peggioramento del diabete sono soprattutto a carico dei pazienti resistenti agli SSA o di quelli con familiarità diabetica. Una recente meta-analisi sugli effetti degli SSA sul metabolismo glucidico (39) concludeva che il parametro maggiormente coinvolto è la glicemia post-prandiale, che dovrebbe quindi essere l’obiettivo di farmaci mirati, come quelli che agiscono sul sistema delle incretine (40). È comunque esperienza comune che non è solitamente necessaria una terapia anti-diabetica aggressiva nei pazienti con modesto peggioramento del metabolismo glucidico in corso di terapia cronica con SSA.

 

SSA DI SECONDA GENERAZIONE

Pasireotide è un SSA multi-ligando, in grado di attivare differenti recettori (SSTR5, SSTR2, SSTR1, SSTR3) con differenti affinità.
Dopo alcuni studi pre-clinici e aperti, uno studio multi-centrico prospettico randomizzato di confronto diretto ha dimostrato la superiorità di pasireotide LAR rispetto a octreotide LAR nel controllo dell’ipersecrezione ormonale (41). Quello studio ha suscitato molto scalpore, perché i risultati di pasireotide LAR erano sovrapponibili a quanto comunemente osservato in precedenza con gli SSA di 1° generazione, mentre i risultati di octreotide LAR erano decisamente peggiori.
Il successivo studio PAOLA (42) ha arruolato pazienti parzialmente resistenti agli SSA di 1° generazione a dose massimale, e li ha randomizzati a pasireotide LAR o al proseguimento del trattamento precedente. Pasireotide LAR è risultato decisamente migliore, con risultati persistenti fino a 24 mesi (43,44). Anche un recente studio retrospettivo “real life” (45) ha dimostrato la normalizzazione di IGF-I in 19/35 pazienti che non erano adeguatamente controllati con octreotide. Dato oltremodo interessante era la completa scomparsa della cefalea nei pazienti che ne soffrivano. Gli effetti di pasireotide sulla cefalea refrattaria sono stati riportati anche da altri autori e un recente position paper del gruppo di Rotterdam raccomanda l’uso di questo farmaco per la cefalea non responsiva agli SSA di 1° generazione (46).
Il differente assetto molecolare degli SSTR, in particolare di SSTR5, nell’adenoma potrebbe spiegare la risposta differente a pasireotide rispetto agli SSA di 1° generazione.
Gli effetti collaterali di pasireotide sono simili a quelli degli SSA di 1° generazione, con l’eccezione di alterazioni glicemiche più frequenti e più gravi, soprattutto in quei pazienti che già prima del trattamento avevano uno screzio glicemico (glicemia a digiuno > 100 mg/dL) e/o erano in trattamento con farmaci anti-diabetici. Le alterazioni glicemiche non sono correlate all’efficacia del trattamento sull’acromegalia (47). È quindi imperativo ottimizzare le terapie anti-diabetiche prima di iniziare il trattamento con pasireotide ed eseguire uno stretto monitoraggio dei livelli glicemici fin dalle prime settimane di trattamento (48).
Pasireotide LAR è autorizzato per il trattamento dell’acromegalia nel caso la neurochirurgia non sia indicata o non abbia avuto successo e nel caso le terapie farmacologiche alternative non siano state efficaci o non siano tollerate.
Pasireotide LAR è disponibile in fiale iniettabili intramuscolo ogni 28 giorni, ai dosaggi di 20, 40 e 60 mg.

 

ANTAGONISTA DEL RECETTORE DEL GH

Pegvisomant (PegV) è una molecola di GH modificata, in grado di legarsi al suo recettore ma non di attivare i meccanismi post-recettoriali (49). Si comporta quindi come un antagonista funzionale, bloccando la sintesi e provocando la diminuzione dei livelli circolanti di IGF-I.
PegV è autorizzato in Italia per i pazienti acromegalici con malattia ancora attiva dopo intervento neurochirurgico, se gli SSA non sono efficaci o tollerati o in attesa del risultato delle terapie radianti.
In corso di terapia con PegV l’attività di malattia può essere valutata dal punto di vista biochimico solo con il dosaggio di IGF-I (il GH tende ad aumentare specularmente alla diminuzione dell’IGF-I e con i dosaggi commerciali verrebbe dosato anche il farmaco) (50).

 

Efficacia
Negli studi registrativi la mono-terapia con PegV ha ottenuto la normalizzazione di IGF-I nel 63-97% dei casi (51,52), con un parallelo miglioramento di sintomi e segni della malattia e della QoL. La molecola è efficace anche nel controllo delle complicanze cardio-vascolari e scheletriche della malattia (50).
Rispetto agli studi registrativi, la percentuale di successo negli studi osservazionali è inferiore (53): nella pratica clinica la normalizzazione di IGF-I si raggiunge in meno del 65-70% dei casi, dato attribuito a inadeguata titolazione della dose.
Il trattamento con PegV si accompagna di solito a miglioramento del metabolismo glucidico (54,55). Si può quindi prendere in considerazione questo trattamento di seconda linea nei diabetici, soprattutto nel caso di scompenso metabolico in corso di trattamento con SSA.

 

Molecola e dosi
Pegvisomant fl da 10, 15, 20, 25, 30 mg, da iniettare sottocute tutti i giorni.
La dose iniziale è di 10 mg/die, da incrementare in relazione ai risultati, a intervalli mensili, aumentandola di 5 mg/die ogni 4-6 settimane, fino a ottenere la normalizzazione dei livelli di IGF-I.
Secondo le indicazioni del foglietto illustrativo, la dose massima autorizzata è di 30 mg/die, ma sono stati riportati casi in cui il successo terapeutico è stato ottenuto con la somministrazione off-label di dosi fino a 40-60 mg/die. Il successo terapeutico è stato talora ottenuto somministrando una o due volte alla settimana la dose cumulativa settimanale (anche in questo caso off-label).
Le dosi più alte possono essere necessarie nei maschi e nei pazienti con diabete, obesità o livelli molto alti di GH (53).
A equilibrio raggiunto, si consiglia il monitoraggio ogni 6-12 mesi.

 

Indicazioni e precauzioni
PegV è autorizzato in Europa solo come trattamento adiuvante, cioè nei pazienti con persistenza di attività di malattia, già sottoposti in precedenza a terapia neurochirurgica e/o radiante e resistenti/intolleranti agli SSA.
PegV può essere particolarmente indicato nei pazienti con alterazioni del metabolismo glucidico, perché migliora la sensibilità all’insulina (55).
Dal punto di vista della sicurezza, anche se PegV non ha azione a livello dell’adenoma, nel corso degli studi osservazionali a lungo termine le dimensioni tumorali sono rimaste stabili nella maggior parte dei casi (53). Raramente (circa 3% dei casi) è stato riportato un incremento clinicamente significativo del volume tumorale, attribuito alla storia naturale dell’adenoma o alla sospensione di un precedente trattamento con SSA, che aveva ottenuto una riduzione di tale volume. In alcuni casi è stata invece osservata una riduzione delle dimensioni tumorali. È sempre raccomandata la sorveglianza con RM, soprattutto nei casi con voluminoso residuo tumorale e malattia aggressiva, non precedentemente irradiati.
In meno del 3% dei pazienti è stato riportato un transitorio aumento degli enzimi epatici in corso di terapia con PegV, soprattutto nei maschi, nei diabetici, nei portatori di s. di Gilbert e nei pazienti che fanno terapia combinata con SSA. Si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico e biochimico (anche settimanale) nei casi in cui gli esami di funzione epatica aumentano di oltre tre volte sopra il limite superiore dell’intervallo di normalità, con sospensione quando le transaminasi sono > 3-5 volte il limite massimo di normalità: una volta ottenuta la normalizzazione delle transaminasi dopo sospensione del trattamento, PegV può essere nuovamente somministrato. Negli altri casi si può proseguire la terapia, rallentando il ritmo di incremento del dosaggio o tornando per qualche settimana al dosaggio inferiore, in attesa della normalizzazione delle transaminasi, ripartendo poi con una prudente e lenta titolazione della dose.
Viene raccomandata la rotazione dei siti in cui praticare l’iniezione, per minimizzare il rischio di lipo-ipertrofia.

 

DOPAMINO-AGONISTI

Efficacia
La terapia dopaminergica è spesso efficace sui sintomi, ma normalizza l’ipersecrezione ormonale solo in alcuni casi. Una metanalisi (56) ne ha confermato l’utilità in circa un terzo dei casi, se usata in mono-terapia. Può essere associata agli altri farmaci (vedi oltre).
In alcuni casi ottiene anche una riduzione del volume tumorale.

 

Molecole e dosi
Le molecole utilizzabili sono:

  • bromocriptina cp 2.5, 5 e 10 mg
  • cabergolina cp 0.5 mg.

Cabergolina è più efficace e meglio tollerata. È consigliabile partire con la somministrazione di ½ cp da 0.5 mg alla sera durante il pasto, da aumentare progressivamente (½ cp in più alla settimana) fino alle dosi massime tollerate o a 0.5 mg/die. È consigliabile eseguire il primo controllo di efficacia (se non ci sono problemi di tollerabilità) quando si è raggiunta la dose di 1.5 mg/settimana.

 

Indicazioni e precauzioni
Da utilizzare soprattutto come terapia adiuvante nei pazienti con ipersecrezione ormonale moderata. La presenza di iperprolattinemia associata non è pre-requisito per il suo impiego. In ogni caso si tratta di terapia off-label (serve quindi consenso informato e non è rimborsabile dal SSN).
Recentemente sono stati avanzati dubbi sulla sicurezza di questo trattamento a lungo termine, a seguito delle osservazioni nei pazienti con m. di Parkinson trattati con cabergolina ad alte dosi (> 3 mg/die), in cui è stato riportato un aumento dell'incidenza di valvulopatie, con un effetto additivo di dosi di farmaco e tempi prolungati di somministrazione (57). Le dosi impiegate nell’acromegalia sono sicuramente inferiori alle alte dosi utilizzate nel Parkinson, però va ricordato che la terapia va portata avanti per lungo tempo e i pazienti acromegalici hanno talvolta un’intrinseca predisposizione alle valvulopatie, correlata alla malattia. Anche se non è stato trovato un aumento della prevalenza di valvulopatie nei pazienti endocrinopatici trattati con cabergolina (58), è comunque opportuno valutare preliminarmente la situazione valvolare con un’ecocardiografia (che dovrebbe rientrare comunque nella stadiazione delle complicanze di malattia). Nel caso di lesioni valvolari conclamate clinicamente o emodinamicamente rilevanti, la terapia è da ritenersi controindicata. L’ecocardiografia dovrà essere ripetuta nel tempo, a intervalli congrui con il rischio di partenza (più frequentemente nei pazienti con qualche lesione di partenza) e con la dose di farmaco impiegata: dopo 6 mesi in chi assume 0.5 mg/die, ma non prima di 24 mesi in chi assume 1 mg/settimana.

 

 

INDICAZIONI DEL POSITION STATEMENT AME (7) SULLE MONO-TERAPIE FARMACOLOGICHE

Raccomandiamo di iniziare il trattamento farmacologico con un SSA di prima generazione.
Suggeriamo di trattare con pasireotide LAR i pazienti resistenti agli SSA di prima generazione, se hanno normale equilibrio gluco-metabolico.
Raccomandiamo di trattare con PegV i pazienti resistenti o intolleranti agli SSA dopo intervento neurochirurgico non risolutivo o in attesa degli effetti delle terapie radianti.
Raccomandiamo uno stretto monitoraggio precoce dei livelli glicemici in corso di terapia con pasireotide.
Suggeriamo di considerare la terapia con pasireotide negli acromegalici con cefalea resistente.
Raccomandiamo l’utilizzo del solo IGF-I per monitorare l’efficacia di PegV.
Raccomandiamo il monitoraggio regolare del volume tumorale, soprattutto nei pazienti con voluminoso residuo e malattia clinicamente aggressiva.
Raccomandiamo il monitoraggio dei test di funzione epatica all’inizio del trattamento con PegV e durante le fasi di titolazione del dosaggio.

 

I FARMACI POSSONO ESSERE COMBINATI?

La combinazione di due farmaci diversi, che agiscono in maniera additiva o sinergica, può migliorare l’efficacia, ridurre gli effetti collaterali delle singole molecole, diminuire la frequenza delle iniezioni e/o la dose di farmaco, migliorare la compliance a lungo termine, e perfino ridurre i costi. Non sono disponibili RCT che abbiano valutato terapie farmacologiche combinate per l’acromegalia.

SSA + Cabergolina
L’aggiunta di cabergolina agli SSA in pazienti parzialmente resistenti ha portato alla normalizzazione dei livelli di IGF-I nel 30-45% dei casi (56,59,60). È importante sottolineare che né i livelli di PRL, né la positività immuno-istochimica per PRL, né l’espressione di D2R sono predittivi dell’efficacia del trattamento con cabergolina (60,61).

SSA + PegV
Parecchi studi hanno dimostrato che in pazienti considerati parzialmente resistenti agli SSA, l’aggiunta di PegV (anche con uno schema di somministrazione una o due o tre volte a settimana) porta alla normalizzazione dei livelli di IGF-I nel 62-100% dei casi (62-68). Anche l’associazione con pasireotide LAR ha avuto successo in piccole casistiche (69,70).
Questa combinazione avrebbe il vantaggio di consentire il controllo anche della crescita tumorale in quei pazienti in cui questo può costituire un problema di rilievo (residuo voluminoso o comunque in vicinanza delle vie ottiche).
Visto il lievitare dei costi (si tratta di farmaci entrambi molto costosi), la sua rimborsabilità SSN è fonte di controversie con le autorità regolatorie, anche se a questa combinazione si dovrebbe ricorrere solo in una piccola minoranza di pazienti nell’ambito di una patologia rara ed è segnalata la possibilità di ridurre le dosi di entrambi i farmaci e/o l’allungamento dell’intervallo tra le iniezioni di PegV (a giorni alterni o anche in mono-somministrazione settimanale).
Secondo i dati disponibili, l’associazione di SSA e PegV è da prendere in considerazione nei pazienti con risposta parziale agli SSA e nei pazienti con voluminoso residuo tumorale che non hanno raggiunto il controllo ormonale.

Pegvisomant + Cabergolina
Anche se non sono ancora disponibili dati conclusivi (71), l’associazione di PegV e cabergolina può essere presa in considerazione nei pazienti con modesto aumento dei livelli di IGF-I in corso di mono-terapia con PegV o in quelli con ipersecrezione mista GH-PRL.

Il position statement AME (7):

  • suggerisce un trattamento combinato per migliorare l’efficacia o ridurre gli effetti collaterali associati ai singoli farmaci, diminuire la frequenza delle iniezioni e/o la dose dei farmaci, migliorare la compliance e ridurre i costi;
  • nel caso vi sia l’indicazione a una terapia farmacologica combinata, suggerisce la somministrazione di una combinazione con efficacia dimostrata: SSA + cabergolina o SSA + PegV.

 

 

QUALE FARMACO SCEGLIERE?

Vale quasi sempre la pena di partire con un farmaco in mono-terapia. Nel paziente acromegalico “tipo”, il farmaco di prima scelta è un SSA di 1° generazione. Infatti, gli altri farmaci hanno indicazioni particolari:

  • cabergolina (o bromocriptina) si impiega nel paziente con ipersecrezione modesta, nella speranza di riuscire a ottenere gli obiettivi terapeutici con un farmaco impiegato per via orale (la sua prescrizione è off-label);
  • pasireotide è autorizzato solo nel paziente in cui l’intervento chirurgico non è indicato o non è stato efficace, se gli SSA di 1° generazione non hanno raggiunto la normalizzazione ormonale;
  • pegvisomant è autorizzato solo come terapia di 3° linea, quindi nel paziente già operato e/o irradiato, resistente o intollerante agli SSA.

Il riscontro sul pezzo operatorio dei recettori per somatostatina, in particolare il sottotipo SSTR2, sembrerebbe associato alla successiva risposta alla terapia con SSA (72). In realtà questa determinazione non è eseguita routinariamente.
Sono pochi gli studi comparativi diretti fra octreotide LAR e lanreotide autogel. La scelta si basa su esperienza personale, tollerabilità (può capitare che un paziente tolleri il secondo farmaco dopo aver avuto effetti collaterali con il primo) (11,12) e maneggevolezza: lanreotide autogel è preparato in siringhe pre-riempite da iniettare sc, quindi più facile da utilizzare senza assistenza infermieristica, mentre octreotide LAR deve essere preparato sul momento (la diluizione del farmaco richiede attenzione).

 

PROSPETTIVE PER NUOVI FARMACI O FORMULAZIONI

Sono in cantiere nuove modalità di trattamento che potranno essere disponibili nei prossimi anni: octreotide orale alla dose di 40-80 mg/die (73), SSA a lunga durata d’azione con iniezioni trimestrali di 84 mg (74), oligonucleotidi anti-senso (75).

 

COME MONITORARE GLI EFFETTI DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA

Controlli dell’ipersecrezione ormonale e della funzione ipofisaria:

  • dosare GH e IGF-I (in corso di pegvisomant solo IGF-I; in caso di ipersecrezione associata, anche gli altri ormoni coinvolti):
    • in fase di titolazione del farmaco a intervalli trimestrali;
    • successivamente ogni 6 mesi (o anche annualmente nei pazienti stabili, ben controllati);
  • funzione ipofisaria: per i pazienti ipopituitarici vedi il capitolo ipopituitarismo, per gli irradiati vedi radioterapia nell’acromegalia. Nei pazienti con funzione ipofisaria normale, non irradiati e in cui la terapia farmacologica per il controllo dell’acromegalia ha successo, non serve ricontrollare gli esami di funzione ipofisaria annualmente, ma basta farlo ogni 2-3 anni (specialmente in quelli operati).

 

Controlli biochimici:

  • metabolismo glucidico: glicemia a digiuno e HbA1c, a intervalli inizialmente trimestrali e successivamente semestrali;
  • profilo lipidico: secondo il profilo di rischio individuale.

 

Controlli neuroradiologici: ripetere RM ipofisi:

  • nei pazienti denovo dopo 3 e 12 mesi e in seguito in base al comportamento ormonale;
  • negli operati dopo il 1° controllo post-operatorio ripetere a 1 anno e poi se in remissione ormonale non serve ripetere il controllo;
  • in terapia farmacologica ogni 12-24 mesi, sempre in base al comportamento ormonale.

 

Controlli comorbilità:

  • nei pazienti trattati con SSA, ecografia addominale a intervalli annuali (associare terapia con sali biliari in caso di fattori di rischio per colelitiasi o evidenza di fango biliare all’ecografia);
  • per le altre comorbilità, vedi capitolo clinica e diagnosi dell’acromegalia.

 

 

I FARMACI POSSONO ESSERE SOSPESI?

I farmaci sono in grado di tenere sotto controllo l’attività di malattia ma non di guarirla. Al di là di sporadiche segnalazioni (76,77), quando la terapia farmacologica viene sospesa (anche dopo lungo tempo), si osserva la progressiva ripresa dapprima dell’ipersecrezione ormonale, poi dell’attività di malattia e da ultimo della ricrescita tumorale (78,79). Quindi, di regola non ha senso provare a sospendere la terapia nel paziente che non abbia subito trattamenti ablativi.

 

 

COSA FARE NEI PAZIENTI RESISTENTI

Per resistenza al trattamento si intende il mancato raggiungimento degli obiettivi terapeutici, cioè la mancata normalizzazione dell’ipersecrezione di GH/IGF-I o la crescita del tumore dopo un periodo di trattamento di alcuni mesi a dosi piene di farmaco (4,80). Le strategie terapeutiche nei pazienti resistenti possono essere diverse.

  1. Nei pazienti trattati con SSA cambiare analogo: in alcuni casi il passaggio da un analogo all'altro può migliorare la soppressione di GH/IGF-I.
  2. Nei pazienti mai operati cambiare strategia terapeutica: il paziente con parziale responsività a un primo trattamento con SSA, può normalizzare i valori ormonali con un secondo ciclo di SSA dopo intervento (81,82).
  3. Associare diversi farmaci: vedi sopra.
  4. Usare dosaggi non convenzionali: è stato riportato che l’utilizzo di dosi potenziate (fino a 60 mg di octreotide LAR ogni 28 gg) riesce a normalizzare una certa porzione di pazienti con resistenza parziale (34). Siamo comunque nell’ambito dell’off-label.
  5. Sospendere l'SSA impiegato e iniziare PegV.
  6. Nei pazienti con adenoma aggressivo/carcinoma è stato approvato l’uso della temozolomide.
  7. Anche per l’acromegalia (come già per altri tumori) sono stati segnalati casi di efficacia di terapia radio-recettoriale con somatostatina radio-marcata (in analogia a quanto si fa con il radioiodio nei tumori tiroidei differenziati).

 

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Renato Cozzi1 & Roberto Attanasio2
Endocrinologia, 1Ospedale Niguarda & 2Istituto Galeazzi, Milano

(aggiornato al 12 aprile 2020)

 

Obiettivi
Studi epidemiologici hanno dimostrato che la maggiore mortalità che si osserva nella malattia attiva viene ricondotta a quella della popolazione di controllo se si riportano i livelli di GH sotto 2-2.5 µg/L e si normalizzano quelli di IGF-I per gruppo di età (1).
Il trattamento ideale (2-5) normalizza rapidamente l’ipersecrezione di GH e IGF-I, elimina il tumore e i sintomi e segni della malattia acromegalica, fa regredire le comorbilità, riporta la mortalità a quella della popolazione di riferimento e migliora la qualità della vita (QoL), che può essere misurata con un questionario specifico (AcroQOL). Nonostante i fenomenali progressi degli attuali trattamenti rispetto a quanto disponibile in passato, siamo ancora ben lontani dall’aver raggiunto tutti questi obiettivi.
Ogni paziente di nuova diagnosi dovrebbe essere indirizzato a un’equipe multi-disciplinare con esperienza nel trattamento degli adenomi ipofisari, che comprenda almeno endocrinologi, neuroradiologi, neurochirurghi e radioterapisti (6).
Le 3 opzioni terapeutiche disponibili, neurochirurgica, farmacologica e radiante, non sono da considerare come mutuamente esclusive, ma come integrate e complementari.

 

Strategia terapeutica
La gestione terapeutica del paziente acromegalico richiede una strategia personalizzata che tenga conto di (2,3,7,8):

  • caratteristiche cliniche del paziente (età, comorbilità);
  • aspetto neuroradiologico dell’adenoma ed entità della secrezione ormonale;
  • caratteristiche della malattia (aggressività);
  • aspettative del paziente (desiderio di fertilità, accettazione dell’indicazione chirurgica).

L’intervento TNS eseguito da un neurochirurgo esperto è la modalità di trattamento primaria per la maggior parte dei pazienti, con micro-o macro-adenoma, specialmente nel caso vi siano complicanze neurologiche (danno visivo, ipertensione endocranica, coinvolgimento dei nervi cranici), perché è l’unica potenzialmente in grado di guarire definitivamente l’acromegalia. Il reintervento deve essere proposto solo ai pazienti in cui il primo intervento è stato inefficace con voluminoso residuo, o nel caso molto raro di tumore aggressivo non controllabile con la terapia farmacologica.
Nei pazienti con adenoma ampiamente invasivo e prevedibile insuccesso neurochirurgico, o condizioni cliniche scadute o che rifiutano l’intervento, bisogna proporre una terapia farmacologica primaria. Gli SSA depot di prima generazione ottengono i migliori risultati e devono essere somministrati alla dose massimale per ottenere la massima inibizione di GH/IGF-I.
La cabergolina deve essere riservata ai pazienti con ipersecrezione lieve di GH/IGF-I, indipendentemente dai livelli di PRL.
Nei pazienti non sottoposti a neurochirurgia, in cui il trattamento farmacologico primario non è riuscito a ottenere livelli di IGF-I <120-130% ULNR e/o a tenere sotto controllo le dimensioni tumorali, deve essere raccomandato l’intervento TNS.
Nei pazienti con persistenza di valori patologici di GH/IGF-I dopo neurochirurgia, deve essere avviato il trattamento farmacologico con SSA depot di prima generazione o cabergolina (questa in caso di ipersecrezione lieve), in mono-terapia o in combinazione in caso di risposta parziale agli SSA. Ai pazienti che non raggiungono l’obiettivo terapeutico con questa strategia, devono essere proposte due alternative:

  • pasireotide LAR, indipendentemente dalla resistenza totale o parziale agli SSA di prima generazione;
  • PegV, in mono-terapia o in combinazione con SSA nel caso sia presente un voluminoso residuo tumorale.

In questa scelta bisogna prendere in considerazione diversi fattori: compenso gluco-metabolico, dimensioni e localizzazione del residuo tumorale, costo dei farmaci e preferenze individuali.
Nei pazienti con cefalea non responsiva agli SSA di 1° generazione è fortemente raccomandato l’utilizzo di pasireotide LAR.
Nei pazienti con minimo residuo chirurgico che vogliono evitare una terapia farmacologica a lungo termine, la radiochirurgia rappresenta un’opzione eccellente. I pazienti con attività di malattia persistente o crescita tumorale nonostante chirurgia e terapia farmacologica, devono essere irradiati con la tecnica appropriata in relazione a dimensioni e localizzazione del residuo tumorale.
La strategia individualizzata per la gestione terapeutica dell’acromegalia deve sempre considerare il costo complessivo di ogni scelta. Questo non si deve limitare a considerare solo il prezzo grezzo di ogni farmaco (o procedura), ma deve sempre prevedere una valutazione integrata di eventuali effetti collaterali, QoL, trattamento delle comorbilità, giorni lavorativi persi, ecc.

Riassumendo, si deve proporre:

  • come prima terapia:
    • la neurochirurgia nei pazienti con:
      • complicanze neurologiche, con l’obiettivo di migliorare acutamente il quadro neuro-oftalmologico (anche se l’intervento non può ottenere la guarigione);
      • adenoma non invasivo, sia micro- che macro-, senza comorbilità (con l’obiettivo della guarigione);
    • la terapia farmacologica con SSA depot di prima generazione in caso di:
      • adenoma invasivo (in cui la guarigione chirurgica è improbabile);
      • condizioni cliniche scadute;
      • rifiuto della chirurgia;
      • mancanza di chirurgo valido (se il paziente non può essere inviato in una sede più adeguata);
    • come terapia adiuvante (in caso di persistenza di malattia dopo chirurgia):
      • SSA depot di prima generazione, che dopo debulking efficace (> 75%) normalizzano frequentemente l’ipersecrezione (9,10);
      • cabergolina in caso di acromegalia lieve (11);
      • nei casi di resistenza/intolleranza agli SSA: pegvisomant o pasireotide LAR;
      • la radioterapia nei casi di inefficacia o rifiuto delle terapie precedenti o quando il paziente voglia evitare una terapia cronica.

Caso particolare è quello della terapia in gravidanza e degli adenomi aggressivi.

 

Bibliografia

  1. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol 2008, 159: 89-95.
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  6. Casanueva FF, Barkan AL, Buchfelder M, et al; Pituitary Society, Expert Group on Pituitary Tumors. Criteria for the definition of Pituitary Tumor Centers of Excellence (PTCOE): A Pituitary Society Statement. Pituitary 2017, 20: 489-98.
  7. Colao A, Martino E, Cappabianca P, et al, and the participants of the A.L.I.C.E. Study Group. First-line therapy of acromegaly: A statement of the A.L.I.C.E. (Acromegaly primary medical treatment Learning and Improvement with Continuous Medical Education) Study Group. J Endocrinol Invest 2006, 29: 1017–20.
  8. Melmed S, Colao A, Barkan A, et al. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 1509-17.
  9. Petrossians P, Martins LB, Espinoza C, et al. Gross total resection or debulking of pituitary adenomas improves hormonal control of acromegaly by somatostatin analogs. Eur J Endocrinol 2005, 152: 1-7.
  10. Colao AM, Attanasio R, Pivonello R, et al. Partial surgical removal of growth hormone-secreting pituitary tumors enhances the response to somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 85-92.
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