Terapie
Scheda mitotane
Antonio Stigliano
Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare - Ospedale Sant'Andrea - Facoltà di Medicina e Psicologia, "Sapienza" Università di Roma
Meccanismo d'azione
Il mitotane, 1,1-dichloro-2-(o-chlorophenyl)-2-(p-chloro-phenyl) ethane (o,p’-DDD) appartiene alla categoria dei farmaci adrenolitici, capaci cioè di esercitare un effetto citotossico specifico diretto sulle cellule della corticale del surrene, provocando una degenerazione focale della zona fascicolata e maggiormente della zona reticolare della ghiandola (1,2); minori sono invece gli effetti sulla zona glomerulare (3). Il farmaco è quindi in grado di controllare l'eccesso ormonale che frequentemente accompagna il quadro clinico dei carcinomi funzionanti.
L'effetto adrenolitico si realizza attraverso attivazione metabolica mediante una reazione di idrossilazione seguita da una di deidroclorinazione con produzione di un acil-cloride. Questo composto reattivo libero lega covalentemente macromolecole intracellulari e proteine mitocondriali, esercitando il suo effetto biologico. Quindi l'attivazione del farmaco avviene principalmente all'interno dei mitocondri delle cellule della corticale del surrene, mentre una piccola quota subisce l'azione degli enzimi microsomiali epatici. L’attivazione enzimatica del mitotano nel fegato induce la formazione di due metaboliti, di cui uno attivo l’o,p’-DDA ed un altro inattivo l’o,p’-DDE (4,5).
La somministrazione del farmaco altera il metabolismo extra-surrenalico del cortisolo, con conseguente riduzione dei 17-idrossi-corticosteroidi (1). Il mitotano induce un aumento delle proteine di trasporto degli ormoni. Esso, inoltre, esercita effetti inibitori anche a livello delle altre ghiandole endocrine steroido–secernenti, con relativa inibizione della produzione testicolare degli androgeni, comportandosi da antagonista sul recettore per il progesterone e per gli androgeni e da agonista verso il recettore per gli estrogeni (1).
L’interferenza del mitotano sulla farmacocinetica di altri farmaci non è completamente nota. Recentemente è stato osservato che il mitotano induce l’attività del CYP3A4 epatico interferendo potenzialmente con l’efficacia terapeutica di altre molecole, comprese quelle ad azione anti-neoplastica metabolizzate da questo enzima (6).
Oltre gli effetti adrenolitici, il mitotano possiede la capacità di inibire la glicoproteina P, una multidrug resistance, prodotta dal gene MDR-1, potenziando l’azione di diversi farmaci chemioterapici (7).
Indicazioni
Attualmente il mitotano trova la sua indicazione terapeutica nel trattamento del carcinoma corticosurrenalico non suscettibile di terapia chirurgica, metastatico o recidivante. Tuttavia, l'elevata percentuale di recidiva del carcinoma corticosurrenalico dopo resezione chirurgica totale ne giustifica l’impiego anche in terapia adiuvante post-chirurgica (8,9).
Effetti collaterali
I più frequenti sono quelli a carico dell’apparato gastrointestinale, con la comparsa di anoressia, nausea, vomito e diarrea, ipertransaminasemia. Importanti quelli a livello del SNC, con letargia, sonnolenza, depressione, vertigini e atassia. I disturbi metabolici comprendono un aumento del colesterolo plasmatico o dei trigliceridi. Meno frequenti sono: comparsa di rash cutanei, leucopenia, maculopatia, diplopia (10-12).
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Il farmaco, disponibile in compresse da 500 mg (Lysodren), viene somministrato per os ad una posologia generalmente superiore ai 4 g/die e comunque rispettando una finestra terapeutica che prevede un livello di mitotanemia compreso tra 14 e 20 mg/L. Al di sopra di 20 mg è stata documentata tossicità neurologica. È necessario eseguire una determinazione plasmatica del farmaco ad intervalli frequenti (ogni 15 giorni) fino al raggiungimento della dose ottimale. Nella terapia di mantenimento è opportuno dosare la mitotanemia mensilmente, poichè le variazioni di dosaggio del farmaco non riflettono immediate variazioni nei livelli plasmatici dello stesso (13-16).
L’emivita plasmatica è di circa 2-3 ore, aumentando progressivamente dall'inizio della terapia in relazione alle sempre maggiori quantità che si accumulano nel tessuto adiposo, sino a raggiungere un plateau che ne condiziona la farmacocinetica (10).
La quota di farmaco assorbita giornalmente viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi; una percentuale più bassa, invece, compare nelle feci attraverso la via di eliminazione del circolo epato–biliare. Poiché il farmaco si accumula nel tessuto adiposo, l’eliminazione plasmatica è molto lunga (18-159 giorni) (11).
Precauzioni d'uso
Per l’effetto sulla soppressione della sintesi di cortisolo e sull’aumento del suo catabolismo periferico è fondamentale istituire, nel paziente in trattamento con mitotano, una terapia sostitutiva con glucocorticoidi (preferibilmente idrocortisone 50 mg /die) (1).
Per gli effetti neurotossici deve essere rispettata la finestra terapeutica di 14-20 mg/L.
Poichè la sede metabolica del mitotano è il fegato, se ne raccomanda l'impiego con cautela nei pazienti con alterazione lieve della funzionalità epatica. Il farmaco non è raccomandato in pazienti affetti da insufficienza epatica.
Nel trattamento del paziente obeso il livello del farmaco può aumentare, nonostante la somministrazione di una dose costante, per via dell'accumulo del mitotano nel tessuto adiposo.
Nei pazienti in trattamento, destinati ad intervento chirurgico, va considerato un prolungamento dei tempi di sanguinamento indotti dal mitotano.
Il farmaco induce un'alterazione della funzione tiroidea, con un quadro di ipotiroidismo centrale nell'adulto e un ritardo neuro-psicologico in età pediatrica. Pertanto è necessaria una valutazione periodica dell'asse ipofisi-tiroide.
Limitazioni prescrittive
In Italia è autorizzato per il carcinoma surrenalico, ma è off-label per le altre forme di Cushing. È possibile prescriverlo nelle forme severe attraverso la legge 648/1996, in cui comunque è generalmente considerato come add-on ad altre terapie ad effetto più rapido (metirapone, osilodrostat).
Bibliografia
- Hahner S, Fassnacht M. Mitotane for adrenocortical carcinoma treatement. Cur Opin Invest Drugs 2005, 6: 386–94.
- Touitou Y, Bogdan A, Luton JP. Changes in corticosteroid synthesis of the human adrenal cortex in vitro, induced by treatment with o,p'-DDD for Cushing's syndrome: evidence for the sites of action of the drug. J Ster Biochem 1978, 9: 1217-24.
- Bergenstal DM, Hertz R, Lipsett MB, Moy RH. Chemotherapy of adrenocortical cancer with o,p’-DDD”. Ann Int Med 1960, 53: 672-82.
- van Slooten H, Moolenaar AJ, van Seters AP, Smeenk D. The treatment of adrenocortical carcinoma with o,p’-DDD: prognostic implications of serum level monitoring. Eur J Cancer Clin Oncol 1984, 20: 47-53.
- Hermsen IG, Fassnachr M, Terzolo M, et al. Plasma concentrations of o,p’DDD, o,p’DDA and o,p’DDE as predictors of tumor response to mitotane in adrenocortical carcinoma: results of a retrospective ENS@T multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 1844-51.
- van Herp NP, Guchelaar HJ, Ploeger BA, et al. Mitotane has a strong and a durable inducing effect on CYP34A activity. Eur J Endocrinol 2011, 164: 621-6.
- Bates SE, Shieh CY, Mickley LA, et al. Mitotane enhances cytotoxicity of chemotherapy in cell lines expressing a multidrug resistance gene (mdr–1/P–glycoprotein) which is also expressed by adrenocortical carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 1991, 73: 18–29.
- Terzolo M, Angeli A, Fassnacht M, et al. Adjuvant Mitotane Treatment for Adrenocortical Carcinoma. N Engl J Med 2007, 356: 2372–80.
- Lacroix A. Approach to the patient with adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 4812-22.
- van Slooten H, van Seters AP, Smeenk D, Moolenaar AJ. O,p’-DDD (mitotane) levels in plasma and tissues during chemotherapy and at autopsy. Cancer Chemother Pharmacol 1982, 9: 85-8.
- Baudin E, Pellegriti G, Bonnay M, et al. Impact of monitoring plasma 1,1 dichlorodiphenildichloroethane (o,p’DDD) levels on the treatment of patients with adrenocortical carcinoma. Cancer 2001, 92: 1385-92.
- Libè R, Fratticci A, Bertherat J. Adrenocortical cancer: pathophysiology and clinical management. Endocr Relat Cancer 2007, 14: 13-28.
- Luton JP, Cerdas S, Billaud L, et al. Clinical features of adrenocortical carcinoma, prognostic factors, and the effect of mitotane therapy. N Engl J Med 1990, 322: 1195–201.
- Haak HR, Hermans J, Van de Velde CJH, et al. Optimal treatment of adrenal cortical carcinoma with mitotane: results in a consecutive series of 96 patients. Br J Cancer 1994, 69: 947–51.
- Allolio B, Fassnacht M. Clinical review: adrenocortical carcinoma: clinical update. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 2027–37.
- Fassnacht M, Allolio B. Clinical management of adrenocortical carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009, 23: 273-89.
Scheda anti-aldosteronici
Anna Pia
Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Medicina Interna 1 a Indirizzo Endocrinologico, AOU San Luigi di Orbassano, Università di Torino
SPIRONOLATTONE E CANRENONE
Meccanismo d’azione
Lo spironolattone è un diuretico, anti-aldosteronico di prima generazione, non selettivo. Agisce antagonizzando l’azione dell’aldosterone a livello recettoriale, ma può agire anche sui recettori degli androgeni (come antagonista) e del progesterone (come agonista). Il farmaco è assorbito a livello intestinale, viene metabolizzato principalmente nel fegato e le sue proprietà terapeutiche sono attribuibili al suo metabolita attivo, il canrenone. Per la sua lunga durata d’azione (emivita 8/12 ore), può essere somministrato in un’unica dose giornaliera.
Preparazioni, posologia, via di somministrazione
Spironolattone:
- cps 25 mg (Aldactone, Spirolang)
- cps 50 mg (Spirolang)
- cp riv - cps 100 mg (Aldactone, Spirolang, Uractone)
- cp 50 mg (Luvion)
- cp 100 mg (Luvion)
- fl 200 mg/2 mL (Luvion)
Canreonato di potassio:
- cp 25 mg (Kanrenol)
- cp 100 mg (Kanrenol, potassio canrenoato EG, potassio canrenoato Pensa, potassio canrenoato Sandoz)
- cp 200 mg (Kanrenol)
- fiale 200 mg/2 mL (Kanrenol)
Dosi riportate in scheda tecnica nel tratttamento dell'iperaldosteronismo: 100-300 mg, frazionate nelle 24 h. Le recenti linee guida dell'Endocrine Society sull'iperaldosteronismo primario, raccomandano di iniziare con dosi di 12.5-25 mg/die, da aumentare gradualmente, circa ogni 2 settimane, sino a normalizzazione del potassio; dose massima consigliata: 100 mg/die (1).
Indicazioni
Trattamento dell'iperaldosteronismo primario o secondario e dell'ipertensione arteriosa essenziale, laddove altre terapie non sono risultate sufficientemente efficaci o tollerate.
Utilizzato anche nell'edema e ascite da cirrosi epatica o da neoplasia maligne e nella sindrome nefrosica.
Raccomandato inoltre nell'insufficienza cardiaca grave e sintomi di disfunzione ventricolare (2).
Contro-indicazioni
Insufficienza renale cronica di grado avanzato (clearance della creatinina < 30 mL/min), insufficienza renale acuta o anuria.
Condizioni di iperpotassiemia, grave iponatriemia, ipovolemia o disidratazione.
Nelle donne durante la gravidanza e l'allattamento.
Precauzioni d'uso
Il farmaco deve essere inghiottito senza masticare con una sufficiente quantità di liquidi (circa 1/2 bicchiere); consigliata l'assunzione del farmaco con la prima colazione o durante il pranzo, perchè l’assorbimento è aumentato se viene assunto durante il pasto.
Consigliato attento monitoraggio del potassio nei pazienti anziani, specie con ridotta funzionalità renale, e nei pazienti che assumono FANS, ACE-inibitori, sartani (rischio iperpotassiemia).
Effetti collaterali
Sono legati principalmente legati all’azione anti-androgena e all’effetto progestinico:
- nell’uomo ginecomastia, mastodinia, calo della libido e impotenza;
- nella donna irregolarità del ciclo mestruale, tensione mammaria.
La ginecomastia è dose-dipendente, con incidenza dopo 6 mesi di terapia che può andare dal 6.9% con dosi inferiori a 50 mg/die, sino al 52% con dosi superiori a 150 mg/die (1) .
Canrenone e canreonato di potassio, non avendo prodotti intermedi e interferendo meno con gli steroidi sessuali, possono avere minor effetti collaterali rispetto allo spironolattone, ma non ci sono studi di confronto.
Limitazioni prescrittive
No
EPLERENONE
Meccanismo d’azione
Diuretico risparmiatore di potassio ad azione anti-aldosteronica di seconda generazione, più selettivo sui recettori dei mineralcorticoidi. Viene metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4. Ha emivita di circa 3 ore e non possiede metaboliti attivi, per cui dovrebbe essere somministrato in 2 somministrazioni/die.
Preparazioni, posologia, via di somministrazione
- cp riv 25: eplerenone Accord, eplerenone DOC, eplerenone KRKA, eplerenone Mylan, eplerenone Tecnigen, Inspra.
- cp riv 50 mg: eplerenone Accord, eplerenone DOC, eplerenone KRKA, eplerenone Mylan, eplerenone Tecnigen, Inspra.
In scheda tecnica consigliata dose iniziale di 25 mg/die, in monosomministrazione, da aumentare a 50 mg/die nell'arco di 4 settimane. Nel caso dell'iperaldosteronismo la dose può essre aumentata sino a 100 mg/die, con duplice soministrazione (1).
Indicazioni
Indicato per la riduzione del rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti stabili con disfunzione ventricolare sin (LVEF ≤ 40%) ed evidenze cliniche di scompenso cardiaco a seguito di recente infarto del miocardio, in aggiunta alla terapia standard compresi i ß-bloccanti (approvato in USA e altri stati, non in Italia).
Approvato anche nel trattamento dell'ipertensione essenziale (USA e Giappone).
Utilizzato nell'iperaldosteronismo.
Contro-indicazioni
Iperpotassiemia (K+ > 5.0 mmol/L), insufficienza renale moderata-grave (clearance della creatinina < 50 mL/min), insuffiicienza epatica grave (classe C di Child).
Rischio di iperpotassiemia se assunto con: diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina, nefazodone).
Non vi sono dati sufficienti sull'uso del farmaco in donne in gravidanza.
Precauzioni d'uso
Attento monitoraggio del potassio nei pazienti a rischio di iperpotassiemia, specie nei pazienti (anziani) con compromissione della funzione renale e nei pazienti diabetici.
Effetti collaterali
Nello studio di efficacia e di sopravvivenza sulla scompenso cardiaco conseguente ad infarto (studio Ephesus) condotto su 6632 pazienti, l'incidenza complessiva di eventi avversi con eplerenone è risultata sovrapponibile a quella con placebo.
Eventi avversi comuni: iperpotassiemia, capogiri, ipotensione, diarrea, nausea, alterata funzionalità renale.
Eventi non comuni: ginecomastia, insonnia, prurito, astenia.
Limitazioni prescrittive
No.
AMILORIDE E TRIAMTERENE
Meccanismo d’azione
Diuretici risparmiatori di potassio che agiscono sui canali epiteliali del sodio, a livello del tubulo renale, antagonizzando l’effetto dell’aldosterone a livello renale.
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
- Amiloride cp 5 mg (Modamide)*
- Amiloride: 5 mg in associazione a idroclorotiazide 50 mg (Moduretic)
- Triamterene: 25 mg in associazione a furosemide 40 mg (Fluss)
Posologia amiloride: 10 mg/die per os in monosomministrazione o in dose frazionata (5 mg x 2/die); dose massima 20 mg/die.
Indicazioni
Edemi d'origine cardiaca, ipertensione arteriosa, ascite ed edemi in cirrosi epatica.
Contro-indicazioni
Iperpotassiemia, insufficienza renale.
Effetti collaterali
Rash, iponatriemia, confusione, disturbi gastrointestinali, secchezza delle fauci.
Limitazioni prescrittive*
L'amiloride non è in commercio in Italia, ma è in commercio in USA e alcuni paesi europei.
L'amiloride e il triamterene in Italia sono in commercio solo in formulazione d'associazione con altri diuretici.
BIBLIOGRAFIA
- Funder JW, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 3266-81.
- McMurray JJ, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012, 33: 1787-847.
Scheda glucocorticoidi
Roberta Giordano
Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Università degli Studi di Torino
Meccanismo d’azione
Interazione con i recettori per i glucocorticoidi.
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Disponibili vari composti: vengono qui riportati quelli ad azione siemica (orali o iniettivi), senza elencare le numerose preparazioni per uso locale (cutaneo, oculare, auricolare, ...) (vedi tabella).
- Cortisone acetato: cp 25 mg (Cortone)
- Idrocortisone:
- cp 10 mg (Idrocortisone);
- cp a rilascio modificato da 5 e da 20 mg (Plenadren);
- cp a rilascio modificato da 5 e da 10 mg, autorizzate solo per SAG (Efmody)
- fl 100 mg/2 mL, fl 500 mg/5 mL, fl 1 g/10 mL (Flebocortid)
- Metilprednisolone:
- cp 4 mg (Medrol, Metildrol, metilprednisolone DOC, metilprednisolone EG, Urbason)
- cp 16 mg (Medrol, Metildrol, metilprednisolone DOC, metilprednisolone EG)
- fl 40 mg/mL (Depo-Medrol, Solu-Medrol, Urbason)
- polvere per sol. iniettabile 20 mg (Lisamethyle, Urbason), 40 mg (Metilprednisolone Hikma), 50 mg (Urbason, Metilbetasone), 60 mg (Solumedrol), 100 mg (Urbason), 125 mg (Metilprednisolone Hikma), 500 mg (Metilprednisolone Hikma), 1000 mg (Metilprednisolone Hikma).
- Prednisone:
- cp 1 mg rilascio modificato (Lodotra)
- cp 2 mg rilascio modificato (Lodotra)
- cp 5 mg rilascio modificato (Lodotra)
- cp 5 mg (Cison, Cortirex, Deltacortene, Prednisone DOC, Prednisone EG, Prednisone Mylan, Prednisone TEVA, Prednisone Zentiva, Soflon)
- cp 20 mg (Cison, Cortirex, Soflon)
- cp 25 mg (Cison, Cortirex, Deltacortene, Prednisone DOC, Prednisone EG, Prednisone Mylan, Prednisone TEVA, Prednisone Zentiva, Soflon).
- Prednisolone:
- soluzione orale 1 mg/mL (Sintredius)
- Triamcinolone:
- fl 2.5 mg/mL (Kenacort)
- fl 40 mg/mL (Triacort, Triamvirgi, Triesence)
- fl 80 mg/2 mL (Taioftal, Triacort, Triamvirgi)
- Betametasone:
- cp efferv 0.5 mg (Bentelan, Betametasone DOC, Betametasone EG Stada, Betametasone Zentiva, Etason)
- cp efferv 1 mg (Bentelan, Betametasone EG Stada, Betametasone Zentiva, Etason)
- fl 1.5 mg/2 mL (Bentelan, Betametasone DOC, Betametasone EG)
- fl 4 mg/1 mL (Betametasone LFM)
- fl 4 mg/2 mL (Bentelan, Betametasone DOC, Betametasone EG, Ibet)
- Desametasone:
- cp 0.5 mg (Decadron)
- cp 0.75 mg (Decadron)
- cp effervescenti 2 mg, 4 mg, 8 mg (Varcodes)
- gocce orali 2 mg/mL (Decadron)
- soluzione orale 0.2% (Soldesam)
- fl 4 mg/mL (Decadron, desametasone Kalceks, desametasone Pfizer, Soldesam)
- fl 8 mg/2 mL (Decadron)
| Tabella comparativa glucocorticoidi | |||||
| Steroide | Dose equivalente (mg) | potenza relativa | Emivita (h) | ||
| anti-infiammatoria | mineralcorticoide | plasmatica | biologica | ||
| Cortisone | 25 | 0.8 | 2 | 0.5 | 8-12 |
| Idrocortisone | 20 | 1 | 2 | 1.5-2 | 8-12 |
| Metilprednisolone | 4 | 5 | 0 | 1.5-3 | 18-36 |
| Prednisone | 5 | 4 | 1 | 1 | 18-36 |
| Prednisolone | 5 | 4 | 1 | 2-3.5 | 18-36 |
| Triamcinolone | 4 | 5 | 0 | 3.5-4 | 18-36 |
| Betametasone | 0.6-0.75 | 20-30 | 0 | 5.5 | 36-54 |
| Desametasone | 0.75 | 20-30 | 0 | 2-3.5 | 36-54 |
Indicazioni
Terapia sostitutiva nell'insufficienza surrenalica primitiva e secondaria, azione anti-infiammatoria ed anti-allergica.
Contro-indicazioni
Ulcera peptica, diabete mellito, scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa, obesità grave.
Effetti collaterali
Danni alla mucosa gastrica, sovrappeso-obesità, osteoporosi, iperglicemia, diminuzione della resistenza alle infezioni, ritenzione di sodio ed acqua, rischio trombotico, aumento del tempo di cicatrizzazione delle ferite, acne, irsutismo, disturbi mestruali.
Limitazioni prescrittive
Idrocortisone cp non è disponibile in Italia, ma è ottenibile con richiesta diretta alla ditta Sanofi (modulo richiesta, aggiornato 2021).
- Dettagli
Scheda mineralcorticoidi
Roberta Giordano
Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Università degli Studi di Torino
Meccanismo d’azione
Interazione con i recettori per i mineralcorticoidi.
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Fludrocortisone acetato (Florinef), compresse da 0.1 mg, confezione da 56 compresse, somministrabile per via orale.
Adulti compresi gli anziani: la dose giornaliera varia da 0.05 a 0.3 mg una volta al giorno al mattino. Pazienti con una terapia a lungo termine possono, in periodi di stress o malattia, richiedere l’aggiunta di altri tipi di farmaci steroidei.
Bambini: la dose dovrà esser aggiustata secondo l’altezza ed il peso, ma dovrà essere sempre tenuta il più bassa possibile.
Indicazioni
Insufficienza surrenalica primitiva.
Contro-indicazioni
Pazienti con precedenti reazioni allergiche a farmaci simili o ad uno qualsiasi dei componenti di Florinef compresse.
Precauzioni d'uso
Da assumere con un bicchiere di acqua.
Effetti collaterali
Aumento di appetito, aumento di peso, indigestione, nausea, debolezza, stanchezza, aumentato rischio di infezioni, osteoporosi, ritenzione idrica, battito cardiaco irregolare, ipertensione arteriosa, rischio trombotico, problemi dermatologici o oculari, irregolarità mestruali, alterazioni del tono dell’umore, insonnia ed emicrania.
Limitazioni prescrittive
Non disponibile in Italia, ma è ottenibile con richiesta diretta alla ditta Mylan (modulo richiesta-2023).