Deficit di 21-idrossilasi

Filippo Egalini
Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Torino

(aggiornato al 25 marzo 2024)

Meccanismo di azione
Inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (siRNA), coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) per indirizzare la captazione verso gli epatociti. Negli epatociti, inclisiran utilizza il meccanismo di interferenza dell’RNA e dirige la degradazione catalitica dell’mRNA per la proproteina convertasi subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9). Questo aumenta il riciclo del recettore dell’LDL-C e la sua espressione sulla superficie della cellula dell’epatocita, che aumenta la captazione dell’LDL-C e ne diminuisce i livelli circolanti.

Indicazioni
Adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:

• in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina;
• in mono-terapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

Criteri rimborsabilità
Adulti di età ≤ 80 anni:

• in prevenzione primaria con ipercolesterolemia familiare eterozigote e livelli di LDL-C ≥ 130 mg/dL nonostante terapia da almeno sei mesi con statina ad alta potenza alla massima dose tollerata + ezetimibe, oppure con dimostrata intolleranza alle statine e/o all'ezetimibe;
• in prevenzione secondaria con ipercolesterolemia familiare eterozigote o ipercolesterolemia non familiare o dislipidemia mista e livelli di LDL-C ≥ 70 mg/dL nonostante terapia da almeno sei mesi con statina ad alta potenza alla massima dose tollerata + ezetimibe oppure dopo una sola rilevazione di LDL-C in caso di IMA recente (ultimi dodici mesi) o eventi CV multipli oppure con dimostrata intolleranza alle statine e/o all'ezetimibe.

Preparazioni, modalità di somministrazione, posologia
Inclisiran (Leqvio): siringhe pre-riempite contenenti 284 mg di inclisiran sodico in 1.5 mL di soluzione (189 mg/mL). Non sono richieste condizioni particolari di conservazione.
La dose raccomandata è di 284 mg come singola iniezione sottocutanea: all’inizio, dopo 3 mesi e successivamente ogni 6 mesi.
Il farmaco deve essere somministrato in addome; altri possibili siti alternativi sono il braccio e la coscia. La somministrazione deve essere effettuata da un operatore sanitario.
Per mantenere basso l’LDL-C, si raccomanda che inclisiran sia somministrato entro 2 settimane dall’ultima dose di un anticorpo monoclonale inibitore di PCSK9 (ma può essere somministrato immediatamente).

Efficacia e sicurezza
Riduzione di LDL-C a 17 mesi del 48% (studio ORION-9 in soggetti con ipercolesterolemia familiare eterozigote), del 52% (studio ORION-10 in soggetti con malattia CV accertata), del 50% (studio ORION-11 in soggetti con malattia CV accertata o soggetti con rischio CV equivalente).
La sicurezza del farmaco è stata dimostrata a seguito di un’analisi post-hoc degli studi ORION, considerando un periodo medio di esposizione al farmaco di 2.8 anni.

Controindicazioni e avvertenze
Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti (sodio idrossido, acido fosforico).
Popolazione pediatrica: non sono disponibili dati.
Gravidanza: evitare l’uso.
Allattamento: non è noto se inclisiran passi nel latte materno, per cui la decisione di assumerlo deve essere presa dopo una valutazione medica del rapporto rischio/beneficio.
Anziani: non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con età ≤ 65 anni.
Non si prevedono interazioni con altri farmaci.
Compromissione della funzione renale: non sono necessarie correzioni della dose ma l’esperienza è limitata nel caso di compromissione severa. Nell’emodializzato, considerata l’eliminazione renale del farmaco, l’emodialisi non deve essere praticata per almeno 72 ore dopo la somministrazione.
Compromissione epatica: non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione lieve o moderata (Child-Pugh classe A e B), mentre non sono disponibili dati in pazienti con compromissione severa (Child-Pugh classe C), in cui il farmaco deve essere utilizzato con cautela.

Effetti indesiderati
Reazioni avverse in sede di iniezione: negli studi registrativi di intensità lieve o moderata, transitorie e risoltesi senza sequele nell’8.2% dei trattati (vs 1.8% con placebo).
Incremento transaminasi: negli studi clinici di fase III, incrementi asintomatici tra 1 e 3 ULN nel 17-20% dei trattati (vs 11-14% con placebo).

Regime di fornitura
Classe di rimborsabilità A. Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – cardiologo, internista, neurologo, endocrinologo (RRL).

Costo (al marzo 2024)

Prezzo ex factory € 2823.39 (IVA esclusa), al pubblico € 4659.82 (IVA inclusa).
È obbligatorio applicare uno sconto sul prezzo ex factory alle strutture sanitarie pubbliche e private accreditate SSN.

Bibliografia

• Riclassificazione del medicinale per uso umano «Leqvio», ai sensi dell'art. 8, comma 10, della Legge 24 dicembre 1993, n. 537. Determina 13 settembre 2022. Gazzetta Ufficiale Serie Generale n. 231 del 3/10/2022.
• Raal FJ, et al; ORION-9 Investigators. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020, 382: 1520-30.
• Ray KK, et al; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2020, 382: 1507-19.
• Wright RS, et al. Safety and tolerability of inclisiran for treatment of hypercholesterolemia in 7 clinical trials. J Am Coll Cardiol 2023, 82: 2251-61.

Anna Nelva
SSD Diabetologia e Endocrinologia, Ospedale degli Infermi di Biella, ASL BI

(aggiornamento al 18 febbraio 2021)

Meccanismo di azione
Influenzano le concentrazioni di lipidi sierici e lipoproteine, in particolare VLDL, con meccanismi ancora poco chiari, almeno in parte legati a interazione con PPAR e ridotta secrezione di apoB. Acido eicosapentaenoico e acido docosaenoico sono usati a dosi farmacologiche (2-4 g/die) per ridurre i i livelli di trigliceridi. Determinano riduzione dei trigliceridi fino al 45% circa, in misura dose-dipendente, mentre gli effetti sulle altre lipoproteine sono insignificanti.

Indicazioni
Ipertrigliceridemia: riduzione dei livelli elevati di trigliceridi quando si sia dimostrata insufficiente la risposta a dieta e altre misure non farmacologiche (il trattamento deve essere sempre associato ad adeguato regime dietetico).
Prevenzione secondaria nel paziente con pregresso infarto miocardico, in associazione ad altre misure terapeutiche quando appropriate, per ridurre il rischio di mortalità.

Controindicazioni
Gravidanza e allattamento.

Preparazioni, vie di somministrazione, posologia

• cps molli 1000 mg (Agemo, Blumeg, Esapent, Eskim, Olevia, Omega 3 Bouty, Omega 3 DOC, Omega 3 EG, Omega 3 Mylan, Omega 3 Pensa, Omega 3 Sandoz, Omega 3 TEVA, Omega 3 Zentiva, Seacor, Trecor, Tribok, Trioreg, Triscudil)
• in associazione a rosuvastatina:
  • cps molli 1000/5 mg (Rosuvastatina e Omega 3 SPA)
• Icosapent-etile cps molli 998 mg (Vazkepa)

Effetti collaterali
Privi di interazioni cliniche.
Per effetto anti-trombotico possono aumentare i rischi di sanguinamento in associazione a aspirina/clopidogrel.

Limitazioni prescrittive
Nota 13 + 94.

Bibliografia

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020, 41: 111-88.

Anna Nelva
SSD Diabetologia e Endocrinologia, Ospedale degli Infermi di Biella, ASL BI

Meccanismo di azione
Volanesorsen è un oligonucleotide anti-senso progettato per inibire la formazione di apoC-III, apolipoproteina nota per regolare sia il metabolismo dei trigliceridi che la clearance epatica dei chilomicroni e di altre lipoproteine ricche di trigliceridi. Il legame selettivo di volanesorsen con l'mRNA di apoC-III all'interno della regione non tradotta 3' alla posizione di base 489-508, causa la degradazione dell'mRNA. Questo legame impedisce la traduzione della proteina apoCIII, rimuovendo così un inibitore della clearance dei trigliceridi e consentendo il metabolismo attraverso una via LPL-indipendente.

Indicazioni
Coadiuvante della dieta in adulti affetti da sindrome da chilomicronemia familiare confermata geneticamente e ad alto rischio di pancreatite, in cui la risposta alla dieta e alla terapia di riduzione dei trigliceridi sia stata inadeguata.

Controindicazioni
Trombocitopenia cronica o inspiegabile. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con conta piastrinica <140 x 10⁹/L).

Preparazioni, modalità di somministrazione, posologia
Volanesorsen soluzione iniettabile in siringa pre-riempita (Waylivra).
Ogni mL contiene 200 mg di volanesorsen sodico, pari a 190 mg di volanesorsen.
Ogni siringa pre-riempita monodose contiene 285 mg di volanesorsen in 1.5 mL di soluzione iniettabile.
La dose iniziale raccomandata è di 285 mg iniettati per via sottocutanea una volta alla settimana per 3 mesi. Dopo 3 mesi, la frequenza di dosaggio deve essere ridotta a 285 mg ogni 2 settimane.
Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con riduzione dei trigliceridi sierici < 25% o che non riescono a raggiungere livelli di trigliceridi sierici < 22.6 mmol/L (2000 mg/dL) dopo 3 mesi in trattamento con volanesorsen 285 mg/settimana.
Dopo 6 mesi di trattamento, si deve considerare un aumento della frequenza di dosaggio a 285 mg/settimana se la risposta (valutato dallo specialista esperto) è stata inadeguata in termini di riduzione dei trigliceridi e purché le conte piastriniche siano nel range normale. Bisogna fare nuovamente una riduzione scalare a 285 mg/2 settimane se la dose più alta, di 285 mg/settimana, non fornisce una significativa riduzione aggiuntiva dei trigliceridi dopo 9 mesi.

Effetti collaterali
Frequente riduzione della conta piastrinica, che prima del trattamento deve essere ≥ 140 x 10⁹/L, e in seguito va valutata almeno ogni due settimane. I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico se manifestano segni di sanguinamento.
Risultano molto comuni anche reazioni cutanee nel sito di iniezione. Sono segnalati inoltre tossicità renale e aumenti degli enzimi epatici. È raccomandata la valutazione trimestrale di esame urine, enzimi epatici, bilirubina, VES.

Limitazioni prescrittive (AIFA 10/12/2020)
Classe C (nn). Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale.
Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - internista e gastroenterologo (RRL).

Bibliografia

• Witztum JL, Gaudet D. Volanesorsen and triglyceride levels in familial chylomicronemia syndrome. N Engl J Med 2019, 381: 531-42.

Anna Nelva
SSD Diabetologia e Endocrinologia, Ospedale degli Infermi di Biella, ASL BI

(aggiornamento al 18 febbraio 2021)

Meccanismo di azione
I fibrati agiscono come agonisti del recettore nucleare peroxisome proliferator-activated receptor-alfa (PPAR-α), che regola vari passaggi del metabolismo di lipidi e lipoproteine agendo attraverso fattori di trascrizione; attraverso l'interazione con PPAR-α reclutano differenti cofattori e regolano l'espressione genica. Come conseguenza abbassano i livelli di trigliceridi fino al 50% sia a digiuno che post-prandiali e i remnant ricchi di trigliceridi, con un modesto effetto di aumento di HDL-C.

Indicazioni
In aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (esercizio fisico, riduzione ponderale) per:

• trattamento dell’ipertrigliceridemia grave con o senza bassi livelli di colesterolo HDL;
• iperlipidemia mista, quando una statina è controindicata o non tollerata;
• iperlipidemia mista nei pazienti ad alto rischio CV, in aggiunta a una statina, quando i livelli di trigliceridi e di colesterolo HDL non sono adeguatamente controllati.

Controindicazioni
Insufficienza renale.
Insufficienza epatica (compresa la cirrosi biliare) e persistenti alterazioni della funzionalità epatica di natura non chiara.
Malattia della colecisti.
Pancreatite acuta o cronica, ad eccezione della pancreatite acuta dovuta a grave ipertrigliceridemia.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Foto-allergia nota o reazioni di foto-tossicità durante il trattamento con fibrati o ketoprofene.

Preparazioni, vie di somministrazione, posologia

• Fenofibrato:
  • cp 100 mg (Lipofene)
  • cp 145 mg (Fenofibrato Aurobindo, Fenofibrato Doc, Fenofibrato EG, Fenofibrato Pensa, Fenofibrato Viatris, Fulcrosupra, Liperial)
  • cp 200 mg (Fenofibrato Sandoz, Fenofibrato Zentiva, Fulcro, Lipsin)
  • in associazione con simvastatina:
    • cp 145/20 mg (Cholib)
    • cp 145/40 mg (Cholib)
• Bezafibrato:
  
  • cp 400 mg (Bezalip)
• Gemfibrozil:
  
  • cp 600 mg (Gemfibrozil Doc, Gemfibrozil Eg, Lopid)
  • cp 900 mg (Gemfibrozil Doc, Gemfibrozil Eg, Genlip, Lopid)

Effetti collaterali
Colelitiasi e sintomi gastroenterici < 5%.
Eruzione cutanea 2%.
Miopatia, specie se insufficienza renale cronica. Il rischio di miopatia è 5.5 volte maggiore con un fibrato in mono-terapia (soprattutto gemfibrozil) che con una statina. Gemfibrozil inibisce il metabolismo delle statine per la via della glucuronidazione, portando a marcati aumenti della concentrazione plasmatica delle statine. Il fenofibrato ha vie farmacocinetiche diverse, e presenta un rischio di miopatia minore con questa associazione.
Come effetti di classe, aumentano i livelli di transaminasi, omocisteina e creatinina (questo è completamente reversibile con la sospensione della terapia e non sembra riflettere nessun effetto avverso sulla funzionalità renale); sono inoltre associati a un piccolo aumento del rischio di pancreatite ed embolia polmonare.

Precauzioni
Nei pazienti con compromissione renale le dosi vanno quantomeno ridotte. In particolare (come risulta dalle schede tecniche dei farmaci):

• eGFR 30-59 mL/min/1.73 m²: la dose/die di fenofibrato non deve superare i 100 mg standard o i 67 mg micronizzati;
• creatininemia > 1.5 mg/dL o clearance < 60 mL/min: il bezafibrato è controindicato;
• eGFR < 30 mL/min/1.73 m²: l’uso di questi farmaci non è raccomandato.

Limitazioni prescrittive
Nota AIFA 13: prescrizione a carico del SSN di fibrati (prima scelta fenofibrato) per  pazienti già in trattamento con statine che presentino HDL basse (< 40 mg/dL nei M e < 50 mg/dL nelle F) e/o trigliceridi elevati (> 200 mg/dL).

Bibliografia

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020, 41: 111-88.
2. Hegele RA, et al. Nonstatin low-density lipoprotein. Lowering therapy and cardiovascular risk reduction-statement from ATVB Council. Arterioscl Thromb Vasc Biol 2015, 35: 2269-80.
3. Gulizia MM, Colivicchi F, Ricciardi G, et al. Documento di consenso intersocietario ANMCO/ISS/ANCE/ARCA/FADOI/GICR-IACPR/SIGI-GISE/SIBioC/SIC/SICOA/ SID/SIF/SIMEU/SIMG/SIMI/SISA. Colesterolo e rischio cardiovascolare: percorso diagnostico-terapeutico in Italia. G Ital Cardiol 2016, 17 (6 suppl 1): 3S-57S.