Croniche

Overview

Retinopatia

Neuropatia

Malattia renale cronica

Macroangiopatia

Piede diabetico

Ginevra Corneli & Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, ASL Città di Torino

(Aggiornamento 2/2026)

Presentazione clinica e storia naturale
Negli ultimi 10–20 anni la presentazione clinica della MRC nel paziente diabetico è cambiata ed è oggi molto variabile. Albuminuria e perdita di funzione renale possono coesistere, e la prima può comparire quando il danno glomerulare è già significativo (1-4; figura).

Storia naturale della MRC nel paziente diabetico (modificata da ref. 5).

Si possono tuttavia riscontrare diversi fenotipi clinici (2-5):

• sulla base della presenza o meno dell’albuminuria e della sua entità:
  • fenotipo “non-albuminurico”, con GFR diminuita, ma senza proteinuria;
  • fenotipo “albuminurico”, con micro- o macro-albuminuria senza consensuale riduzione del GFR;
• sulla base della velocità con cui si sviluppa e progredisce il danno renale:
  • fenotipo “decliner”;
  • fenotipo “fast decliner”.

In passato si pensava che la MRC nel diabetico fosse sempre caratterizzata da rapida riduzione del GFR, da aumento dell’albuminuria e da progressione rapida verso l’uremia. Oggi, invece, i quadri clinici sono spesso diversi: in molti casi si osserva solo una riduzione del GFR oppure solo un lieve aumento dell’escrezione urinaria di albumina. Sebbene, infatti, l’albuminuria resti un importante fattore di rischio per la progressione del danno renale, molti pazienti senza albuminuria mostrano comunque un peggioramento della funzione renale, anche se più lento, mentre i pazienti con albuminuria presentano un’elevata mortalità precoce per complicanze cardio-vascolari (CV). Per questi motivi, attualmente la maggior parte dei pazienti diabetici che raggiunge lo stadio terminale ESDR appartiene al gruppo dei non albuminurici e, a differenza di quanto si riteneva in passato, studi recenti mostrano che il 40–50% dei pazienti con MRC e diabete non presenta albuminuria (1-3,6).
La traiettoria della funzione renale descrive la variazione nel tempo dell’eGFR ed è un indicatore utile per valutare la progressione della MRC. Nella popolazione generale, questa variazione è generalmente lineare: l’età influisce sull’andamento dell’eGFR, causando cambiamenti strutturali e funzionali del rene, soprattutto dopo i 30 anni. Nelle persone sane, a partire dai 40 anni, l’eGFR si riduce in media di circa 0.8–1 mL/min/1.73 m² all’anno (circa 8 mL/min/1.73 m² per decade), con un andamento che tende ad accelerare dopo i 50–60 anni. Questo processo è più rapido nei soggetti con diabete, nei quali l’eGFR diminuisce a una velocità compresa tra 1.5 e 4.0 mL/min/1.73 m² all’anno, quasi il doppio rispetto alle persone senza diabete (8,9). Secondo le LG KDIGO, si definiscono “decliner” i pazienti con perdita annuale di eGFR > 3 mL/min/1.73 m², mentre i “fast decliner” presentano una riduzione ≥ 5 mL/min/1.73 m² all’anno (2).
Nella maggior parte dei diabetici con MRC, la riduzione dell’eGFR è generalmente lineare e progredisce in modo continuo verso l’ESDR. La velocità di declino è variabile, da lenta a molto rapida, e solo una piccola parte dei pazienti presenta fasi di accelerazione o rallentamento. In ogni caso, nel modello di MRC con declino progressivo, sia l’inizio che la progressione del danno sono indipendenti dai livelli di albuminuria. L’albuminuria, tuttavia, peggiora e progredisce nei “fast decliner” più frequentemente che nei “decliner” (6,7). I principali fattori clinici associati al rapido declino della funzione renale sono rappresentati da età avanzata, sesso femminile, presenza di retinopatia e di dislipidemia, maggiori valori di pressione arteriosa, presenza di albuminuria e presenza di malattia CV, oltre a valori basali di eGFR più elevati (2,3,6,7).

Screening diagnostico e follow-up della MRC nel paziente diabetico
Lo screening della MRC è raccomandato (8-10):

• annualmente nel DM1 con durata del diabete > 5 anni, in quanto la micro-albuminuria raramente compare nel paziente con DM1 di recente insorgenza;
• annualmente in tutti i pazienti con DM2, iniziando al momento della diagnosi;
• nelle donne diabetiche (DM1 e DM2) in gravidanza, perché in tale ambito la micro-albuminuria è un forte predittore di pre-eclampsia.

La maggior parte delle LG raccomanda la valutazione dell'ACR (mg/g o μg/mg) sul campione di urine del mattino, in quanto la sola concentrazione urinaria dell’albumina, senza il contemporaneo dosaggio della creatinina urinaria, ha bassa sensibilità e specificità (8-10). L’esecuzione del test di screening deve essere rimandata in presenza di condizioni particolari che possono dare risultati falsamente positivi (tabella 1).

In tutti gli adulti con DM, indipendentemente dal grado di ACR, bisogna misurare almeno annualmente la creatininemia per la stima della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR). La creatininemia non dovrebbe essere usata da sola come misura della funzionalità renale, ma piuttosto essere utilizzata per stimare l’eGFR, utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o l’equazione dello studio MDRD modificata secondo Levey (8-10). Più recentemente è stata proposta e validata una nuova equazione, la CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), che utilizza gli stessi parametri della formula semplificata MDRD. L'equazione CKD-EPI consente maggiore precisione e minore sovra-stima della prevalenza di MRC rispetto alla formula dello studio MDRD (10; tabella 2).

Esistono comunque calcolatori online che permettono di ottenere i valori dei pazienti inserendo i relativi dati di partenza:

• https://qxmd.com/calculate/calculator_251/egfr-using-ckd-epi-2021-update;
• https://qxmd.com/calculate/calculator_872/egfr-using-updated-mdrd-equation-2006.

Alcune condizioni, quali l’assenza di retinopatia, il rapido incremento dell’albuminuria o l’insorgenza precoce di sindrome nefrosica, il rapido peggioramento della funzione renale, la presenza di ematuria, e di alterazioni laboratoristiche non inquadrabili nella malattia diabetica (ad es. la presenza di incremento degli indici infiammatori e autoimmunitari) dovrebbero far porre il sospetto di nefropatia di altro tipo sovrapposta al diabete, da indagare allo stesso modo dei pazienti non diabetici, compreso l’accertamento bioptico (7,11; tabella 3).

Il follow-up della MRC nel diabete ha lo scopo di diagnosticare precocemente e prevenire lo sviluppo e la progressione della malattia. Le tempistiche di monitoraggio variano in base alla gravità della MRC e alla presenza di albuminuria (7,11,12,13):

• nei pazienti senza evidenza di nefropatia è indicato il controllo annuale di ACR e di eGFR;
• nei pazienti con MRC stabile, è indicato il controllo dei valori di eGFR e ACR ogni 3-6 mesi;
• nei pazienti con MRC avanzata è indicato il controllo dei valori di eGFR e ACR ogni 3 mesi, considerando in ogni caso l’intensificazione della terapia in caso di riduzione del eGFR > 5 mL/min/1.73 m²/anno.

Nella pratica clinica è quindi necessario monitorare routinariamente, almeno annualmente l’ACR e l’andamento nel tempo dell’eGFR, al fine di fenotipizzare meglio il paziente diabetico con MRC e ottimizzare la gestione clinica dei pazienti a maggior rischio di progressione della malattia renale, anche in soggetti con nuova diagnosi di diabete o con eGFR di partenza ancora nella norma, allo scopo di agire anche farmacologicamente, in modo da prevenire sia lo sviluppo sia la progressione della malattia renale (9-10).

Bibliografia

1. Tobe SW, Bajaj HS, Tangri N, et al. Chronic kidney disease in diabetes: a clinical practice guideline. Canad J Diabetes 2025, 49: 73-86.
2. de Boer JH, Rossing P, et al. KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int 2022, 102 suppl 5: 1–127.
3. Nordheim E, Jenssen TG. Chronic kidney disease in patients with diabetes mellitus. Endocr Connect 2021, 10: R151–9.
4. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation 2014, 129: 587–97.
5. de Boer IH, Afkarian M, Rue TC, et al. Renal outcomes in patients with type 1 diabetes and macroalbuminuria. J Am Soc Nephrol 2014, 25: 2342-50.
6. Viazzi F, Russo GT, Ceriello A, et al. Natural history and risk factors for diabetic kidney disease in patients with T2D: lessons from the AMD-annals. J Nephrol 2019, 32: 517–25.
7. Annali AMD 2022. Focus su: Prevalenza e determinanti clinici di rapido declino dell’eGFR tra persone con DT2 di nuova diagnosi. AMD, 2023.
8. Canadian Diabetes Association clinical practice guidelines expert committee. Chronic kidney disease in diabetes. Can J Diabetes 2013, 37 suppl 1: S129-36.
9. AMD-SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito. 2018.
10. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes - 2025. Diabetes Care 2025, 48: suppl 1.
11. Kwon AG, Sawaf H, Portalatin G, et al. Kidney biopsy findings among patients with diabetes in the Cleveland Clinic Kidney Biopsy Epidemiology Project. Kidney Med 2024, 6: 100889.
12. Chronic kidney disease: assessment and management. NICE guideline NG203, 2021.
13. Vademecum per la gestione della malattia renale cronica nella persona con diabete. Standard di cura e Linee Guida SID, luglio 2024.

Ginevra Corneli & Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, ASL Città di Torino

(Aggiornamento 2/2026)

TERAPIA DELLA MRC NEL DIABETE
Ruolo del blocco del sistema renina–angiotensina (RAS)
Il blocco del RAS, mediante ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB), rappresenta un cardine nella gestione della MRC associata a diabete mellito, sia di tipo 1 sia di tipo 2, specialmente nei pazienti con albuminuria ≥ 30 mg/g, indipendentemente dalla presenza di ipertensione arteriosa, poiché il grado di albuminuria correla con la velocità di declino della funzione renale e con il rischio di eventi CV maggiori; al contrario, nei soggetti normoalbuminurici e normotesi il blocco del RAS non ha mostrato benefici significativi (1,2).
Sia l’efficacia anti-proteinurica e nefro-protettiva sia l’incidenza degli effetti collaterali (ad es. iperkaliemia, ipotensione) è dose-dipendente, rendendo necessario iniziare con basse dosi e titolare progressivamente fino alla massima dose tollerata. Nei pazienti che sviluppano tosse secca o angio-edema, gli ACE-inibitori vanno sostituiti con un ARB.
Durante la terapia, è fondamentale il monitoraggio di pressione arteriosa, creatininemia e potassiemia, da eseguire entro 2–4 settimane dall’inizio del trattamento. È atteso un aumento della creatinina fino al 30% che riflette la riduzione della pressione intra-glomerulare, mentre incrementi maggiori richiedono la valutazione di cause reversibili (ipovolemia, uso di FANS, stenosi dell’arteria renale, restrizione eccessiva di sodio).
ACE-inibitori e ARB sono controindicati in gravidanza, in quanto associati a gravi complicanze fetali e neonatali (insufficienza renale, oligo-idramnios, ipoplasia polmonare, malformazioni scheletriche, morte peri-natale). È inoltre sconsigliata la combinazione di ACE-inibitori e ARB o il loro uso con inibitori diretti della renina, poiché aumenta il rischio di iperkaliemia e danno renale acuto, senza vantaggi aggiuntivi. Infine, è indicata la sospensione della terapia in presenza di eGFR < 15 mL/min/1.73 m², sintomi uremici o iperkaliemia non controllata (1-3).

Ruolo degli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA)
Gli MRA rappresentano una strategia terapeutica aggiuntiva nei pazienti con DM e MRC con albuminuria persistente (≥ 30 mg/g), eGFR ≥ 25 mL/min/1.73 m² e normale potassiemia, già in terapia ottimizzata con ACE-inibitori o ARB.
Il finerenone è al momento l’unico MRA non steroideo con dimostrati benefici CV e renali, approvato in diversi Paesi. Gli MRA steroidei restano indicati per condizioni specifiche quali scompenso cardiaco, iperaldosteronismo primario e ipertensione resistente. Le evidenze derivanti dagli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD hanno dimostrato che il finerenone in aggiunta al trattamento standard riduce significativamente il declino dell’eGFR, rallenta la progressione verso l’insufficienza renale terminale e diminuisce il rischio di eventi CV maggiori, rispetto al placebo (4). Il finerenone agisce come antagonista selettivo e parziale del recettore dei mineralcorticoidi, con minor rischio di iperkaliemia e effetti endocrini (es. ginecomastia) rispetto agli MRA steroidei tradizionali come spironolattone ed eplerenone. Tuttavia, la terapia richiede monitoraggio regolare della potassiemia: l’aumento della potassiemia > 5.5 mmol/L richiede la sospensione temporanea del farmaco e la rivalutazione a breve.
L’associazione tra finerenone e inibitori di SGLT-2 appare promettente: i dati suggeriscono che la combinazione sia sicura, potenzialmente sinergica e possa ridurre ulteriormente il rischio di iperkaliemia (1-4).

Ruolo dei farmaci per il controllo glicemico
Secondo le principali LG nazionali e internazionali, nei pazienti con DM2 e MRC la priorità terapeutica iniziale, dopo la modifica dello stile di vita, rimane l'associazione tra metformina e inibitori di SGLT-2. Qualora l’obiettivo glicemico non venga raggiunto, o in presenza di intolleranza/controindicazioni a tali farmaci (specialmente per eGFR < 20 mL/min), è fortemente raccomandata l'introduzione di un GLP-1 RA a lunga durata d'azione (figura) (1-3).

 
Algoritmo per la scelta della terapia farmacologica del controllo glicemico nel paziente con DM2 e MRC
(modificata e adattata da figura 23 di ref 1)

Metformina
Ad oggi, secondo tutte le LG italiane e internazionali, la metformina rappresenta il farmaco di prima scelta per la terapia del DM2 con MRC ed eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m², grazie all’efficacia dimostrata nel ridurre l’HbA1c, l’ottimo profilo di sicurezza, l’ampia disponibilità e il basso costo, oltre ai possibili benefici su peso corporeo e rischio CV. Lo studio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ha mostrato che la mono-terapia con metformina riduce l’HbA1c di circa 1.0–1.5%, con risultati comparabili a sulfaniluree e glitazonici, ma superiori agli inibitori della DPP-4, si associa a basso rischio di ipoglicemia, sia nei pazienti con funzione renale normale sia in quelli con funzione renale ridotta, senza evidenza di effetto protettivo renale o beneficio sulla mortalità nella popolazione diabetica con MRC (5). Inoltre, la metformina previene l’aumento di peso, può favorire una moderata riduzione ponderale nei soggetti obesi, con effetti protettivi CV. Infatti, negli studi UKPDS e SPREAD-DIMCAD, nei pazienti assegnati a un trattamento intensivo, quelli trattati con metformina presentavano una riduzione del rischio di eventi CV maggiori (MACE: morte per infarto miocardico, angina, scompenso cardiaco, ictus) rispetto a quelli trattati con sulfaniluree o insulina; tale beneficio CV sembra indipendente dal controllo glicemico e si manifesta principalmente nei soggetti ad alto rischio aterosclerotico (1-5).
Riguardo alla sicurezza renale e al rischio di acidosi lattica, la metformina richiede aggiustamento del dosaggio con il declino dell’eGFR:

• eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²: dose piena, monitoraggio annuale;
• eGFR 45–59 mL/min/1.73 m²: considerare riduzione del dosaggio nei soggetti con rischio di ipoperfusione o ipossia;
• eGFR 30–44 mL/min/1.73 m²: non iniziare la terapia o ridurre al minimo il dosaggio;
• eGFR < 30 mL/min/1.73 m² o in dialisi: non iniziare la terapia o sospenderla se in atto.

Inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2 (SGLT-2)
Rappresentano una classe terapeutica che ha cambiato il decorso clinico della MRC nei pazienti con DM2. Sebbene il loro effetto metabolico sia modesto (riduzione media dell'HbA1c dello 0.7%), il loro valore clinico risiede nelle proprietà pleiotropiche di nefro-protezione e cardio-protezione; peraltro gli effetti di protezione cardiaca costituiscono un obiettivo centrale anche nella gestione della nefropatia.
I meccanismi d'azione principale degli SGLT-2 inibitori sono insulino-indipendenti e si esplicano a livello renale mediante la riduzione della pressione intra-glomerulare, attraverso la correzione del feed-back tubulo-glomerulare alterato nel paziente diabetico, riducendo l'iperfiltrazione compensatoria del singolo nefrone; favoriscono la diuresi osmotica e la natriuresi, con conseguente riduzione del pre-carico cardiaco e della pressione arteriosa sistolica; inoltre favoriscono lo shift metabolico verso la via chetogenica del metabolismo degli zuccheri, mentre l’eliminazione di una quota di glucosio attraverso l’urina ne riduce la disponibilità come fonte energetica (6,7).
L’efficacia degli SGLT-2i sulla protezione CV e renale nel paziente diabetico è indipendente dal livello di funzionalità renale di partenza (se > 20-30 mL/min) e, sebbene l’effetto di riduzione della glicemia diminuisca con la diminuzione dell'eGFR, i loro benefici di protezione cardio-renale permangono. Tale ruolo protettivo è supportato da un robusto corpo di evidenze, derivanti da studi clinici randomizzati e meta-analisi. Studi come EMPA-REG (con empagliflozin) e CANVAS (con canagliflozin) hanno evidenziato una riduzione del 14% dei MACE. Studi dedicati, come DAPA-HF (con dapagliflozin) ed EMPEROR-Reduced (con empagliflozin), hanno dimostrato riduzione della mortalità CV e delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (fino al 39%) anche in pazienti non diabetici. Tali benefici sono stati osservati anche in pazienti con frazione di eiezione preservata (EMPEROR-Preserved) (7,8).
Gli studi focalizzati sulla MRC (CREDENCE, DAPA-CKD, EMPA-CKD) hanno confermato la riduzione tra il 30% e il 39% del rischio di progressione verso l'insufficienza renale terminale, sia nei pazienti con DM2 sia nei pazienti non diabetici. Le sotto-analisi dello studio VERTIS CV (con ertugliflozin) hanno mostrato una riduzione di circa il 34% dell’end-point renale composito (riduzione sostenuta del GFR del 40%, dialisi o trapianto d’organo, mortalità per cause renali) e riduzione significativa dell’albuminuria (7,8).
Le attuali LG raccomandano fortemente l'uso di questi farmaci in pazienti con DM2 e MRC, a partire da valori di eGFR ≥ 20-25 mL/min, mentre non ci sono ancora dati sufficienti per raccomandarne l'uso in pazienti con eGFR < 20 mL/min o nel DM1 (1-3, tabella 1). In presenza di alterazioni renali è maggiore il rischio di disidratazione con deplezione di volume legato all’aumentata diuresi osmotica, quindi è fondamentale raccomandare di bere a sufficienza e monitorare il compenso emodinamico durante situazioni intercorrenti che a loro volta possono causare disidratazione.

^(#) Il dapaglifozin è utilizzabile alla dose di 10 mg/die fino a eGFR 30 mL/min, se coesistenza di scompenso cardiaco a ridotta frazione di eiezione
^(§) In attesa di commercializzazione/approvazione le dosi da 3.0 mg/settimana o 4.5 mg/settimana

Agonisti recettoriali GLP-1 (GLP-1 RA)
L’impiego dei GLP-1 RA nel trattamento del DM2 complicato da MRC è supportato da un robusto corpo di evidenze derivanti da grandi studi internazionali, sebbene la maggior parte dei dati derivi da analisi di sottogruppi o esiti secondari di studi rivolti ai dati di sicurezza e beneficio su endpoint CV. I principali GLP-1 RA oggi utilizzati nel paziente con DM2 sono liraglutide, dulaglutide e semaglutide.
I principali effetti nefro-protettivi dei GLP-1 RA sono rappresentati dalla riduzione dell'albuminuria e dalla preservazione dell’eGFR (1-3). La riduzione dell’albuminuria è il beneficio più consistente: nello studio LEADER, l’utilizzo di liraglutide ha ridotto l'esito renale composito del 22%, effetto trainato quasi esclusivamente dalla prevenzione della macro-albuminuria; analogamente, nello studio REWIND l’utilizzo di dulaglutide ha mostrato una riduzione del 15% degli esiti renali (8). Riguardo all’effetto di riduzione del declino dell’eGFR, lo studio AWARD-7 ha confrontato dulaglutide con insulina glargine in pazienti diabetici con MRC (stadio IIIa-IV), evidenziando un declino dell'eGFR significativamente inferiore nei pazienti trattati con dulaglutide, suggerendo un effetto nefro-protettivo diretto, indipendente dal solo controllo pressorio o glicemico (9). Recentemente i dati dello studio FLOW hanno dimostrato il ruolo nefro-protettivo di semaglutide nei pazienti con DM2 e MRC, riducendo il rischio di insufficienza renale e rallentando il declino dell’eGFR. Inoltre, semaglutide ha ridotto il rischio di eventi CV e di morte per tutte le cause nei pazienti con DM2 e MRC in un’analisi di oltre 3500 pazienti con DM2, dimostrando un rischio ridotto del 24% di malattia renale maggiore e una riduzione del 71% del rischio di morte per cause CV (10).
La semaglutide protegge i reni attraverso due strade principali: gli effetti indiretti (che migliorano la salute generale nel paziente diabetico) e quelli diretti (che agiscono direttamente sulle cellule renali). Tra i meccanismi indiretti, vi sono la modulazione della risposta insulinica e il controllo glicemico e la conseguente riduzione della cascata infiammatoria e dello stress ossidativo, nonché la perdita di peso (l’eccesso ponderale si associa a iperfiltrazione renale). Vi sono inoltre riduzione dei valori di pressione arteriosa, dei livelli di trigliceridi post-prandiali e dei livelli di LDL-colesterolo e la globale protezione CV. Tra i meccanismi diretti sul rene, la semaglutide esercita un effetto natriuretico, che analogamente all’effetto esercitato dagli SGLT-2i, attiva un meccanismo di sicurezza che restringe l'arteriola renale afferente, riducendone la pressione glomerulare e proteggendolo (10).
Per ciò che riguarda la pratica clinica, è necessario titolare il dosaggio di tali farmaci per ridurre il rischio di comparsa e la severità dei possibili effetti avversi gastro-intestinali (nausea, vomito, dolore addominale), iniziando con dosaggi minimi ed incrementandoli gradualmente. Inoltre, è controindicata la combinazione con inibitori della DPP-4 (gliptine) per sovrapposizione del meccanismo d'azione. In caso di uso concomitante con insulina o sulfaniluree, è necessario ridurre il dosaggio di queste ultime per prevenire episodi ipoglicemici. I GLP-1 RA sono inoltre il farmaco di scelta nei pazienti diabetici con MRC e sovrappeso od obesità, poiché la perdita di peso associata all’utilizzo di GLP-1 RA si associa a riduzione del declino della funzione renale (1-3).
L'efficacia degli agonisti del recettore GLP-1 sulla riduzione dei livelli di glucosio e HbA1c è preservata nel paziente diabetico con MRC in tutti gli stadi di malattia, mentre, per ciò che riguarda il profilo di sicurezza, i dati sono limitati per l’impiego nei pazienti con eGFR < 30 mL/min/1.73 m², che richiede cautela a causa del rischio di cachessia e peggioramento dei sintomi uremici.
Infine il recente utilizzo di doppi agonisti GIP/GLP-1, come tirzepatide, apre nuove frontiere che necessitano di validazione specifica nella popolazione diabetica con nefropatia.
In conclusione, i GLP-1 RA rappresentano un pilastro fondamentale nella gestione del paziente diabetico nefropatico, offrendo una protezione multi-sistemica che va oltre il mero controllo metabolico, riducendo drasticamente la mortalità CV e il carico di complicanze renali.

PREVENZIONE DELLA MRC NEL DIABETE
Secondo le LG KDIGO 2022 e ADA 2025, per prevenire l'insorgenza e la progressione della MRC nella persona con diabete è fondamentale un approccio olistico e personalizzato, definito “Comprehensive Care”. Questo comprende lo screening della MRC, l’educazione all'auto-gestione del diabete, l’ottimizzazione dello stile di vita, l’ottimizzazione degli strumenti diagnostici disponibili, l’approccio sanitario multi-disciplinare, i diversi interventi farmacologici, la prevenzione di tutte le comorbilità, come punti fondamentali di cui tener conto (2,12) (tabella 2).

L’educazione all'auto-gestione della malattia diabetica, compreso l’auto-controllo glicemico domiciliare e gli interventi comportamentali, è finalizzata al raggiungimento di obiettivi terapeutici individualizzati, inclusa la prevenzione e la riduzione della progressione delle complicanze acute e croniche della malattia diabetica. Nei pazienti diabetici con MRC precoce, oppure ad elevato rischio di sviluppare MRC, è fondamentale anche l'educazione a evitare farmaci potenzialmente nefro-tossici, come FANS e inibitori della pompa protonica, spesso oggetto di auto-medicazione (1,3,11).
È indicato inoltre il cambiamento di stile di vita con effetto benefico, come l'attività fisica regolare e l’interruzione del fumo (1,3,11).
Si raccomanda di indirizzare le persone con diabete allo specialista di terapia nutrizionale, per stabilire piani alimentari personalizzati che raccomandino una dieta equilibrata con alto consumo di verdure, frutta e cereali integrali e povera di carboidrati raffinati, alimenti processati, eccesso di sale e di bevande zuccherate, finalizzata anche al controllo pressorio e al raggiungimento e mantenimento di un adeguato peso corporeo (1,3,11).
È raccomandata l'ottimizzazione del controllo glicemico, per ridurre il rischio e rallentare la progressione della MRC nella persona con diabete (1,3,11). Le LG KDIGO 2022 raccomandano un obiettivo individualizzato di HbA1c, che varia da < 6.5% a < 8.0%, in base all’età, alla durata del diabete, allo stadio di MRC, alla presenza di comorbilità, all'aspettativa di vita e al rischio ipoglicemico. Infatti, il controllo glicemico intensivo ritarda l'insorgenza e la progressione dell'albuminuria e la riduzione dell'eGFR sia nel DM1 sia nel DM2 (1,3,11-13). Per tale motivo tutte le attuali LG per la gestione della MRC nella persona con diabete raccomandano un obiettivo di HbA1c < 7.0% nei pazienti diabetici adulti non in gravidanza, ma anche che gli obiettivi glicemici siano individualizzati: obiettivi più stringenti, ad esempio HbA1c < 6.5%, sono indicati in soggetti giovani e con DM di breve durata e anche in pazienti con basso rischio ipoglicemico; diversamente, obiettivi meno rigorosi, ad esempio HbA1c < 8.0%, possono essere appropriati in pazienti con aspettativa di vita ridotta, oppure quando i rischi di una gestione glicemica più intensiva superino i benefici attesi (1,3,11-13). In particolare, nei pazienti con diabete e MRC la scelta e il dosaggio dei farmaci che agiscono sul controllo glicemico devono basarsi sulla funzione renale (eGFR) e sull’utilizzo preferenziale di terapie con dimostrata evidenza di benefici renali e CV (21,3,11-14).
Il controllo dei livelli di pressione arteriosa rappresenta un altro forte fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione della MRC nel diabete, mentre valori pressori adeguati si associano a riduzione del rischio di albuminuria: livelli pressori < 140/90 mm Hg sono associati a riduzione del rischio di insorgenza e progressione della MRC, mentre obiettivi < 130/80 mm Hg devono essere personalizzati sulla base del rapporto rischio/beneficio (età avanzata, rischio di ipoperfusione cerebrale e renale, alterazioni elettrolitiche, comorbilità, effetti collaterali) (1,3). Riguardo, in particolare, alla prevenzione primaria della MRC nella persona con diabete, le recenti LG ADA 2025 e KDIGO 2022 evidenziano che, oltre all’educazione all'auto-gestione del diabete, agli interventi comportamentali compreso il cambiamento dello stile di vita e alla terapia nutrizionale individualizzata, gli unici interventi farmacologici con dimostrata efficacia sono la gestione del compenso glicemico e l’adeguato controllo dei valori di pressione arteriosa per età, mentre non ci sono prove che l’utilizzo sistematico degli inibitori del RAS (ACE-inibitori e ARB) prevenga lo sviluppo di MRC in assenza di ipertensione o albuminuria (1,3).
Nel 2023 è stato pubblicato il GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study), un ampio studio prospettico condotto su oltre 5000 diabetici arruolati da luglio 2013 ad agosto 2017 e seguiti per una media di 5 anni. Lo studio ha confrontato liraglutide, sitagliptin, glimepiride e insulina glargine rispetto al raggiungimento e al mantenimento degli obiettivi di HbA1c in pazienti con DM2 trattati in mono-terapia con metformina; gli end-point renali e CV sono stati esaminati come risultati secondari. Quasi tutti i partecipanti non presentavano MRC al momento dell'arruolamento e non sono state osservate differenze tra le diverse categorie di farmaci valutati, il che suggerisce che non vi fossero effetti nefro-protettivi specifici tra questi farmaci per la prevenzione primaria. Deve essere però evidenziato che lo studio non valutava la terapia con SGLT-2 inibitori, non disponibili di routine al momento dell'inizio dello studio (14).

BIBLIOGRAFIA

1. de Boer JH, Rossing P, et al. KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int 2022, 102 suppl 5: 1–127.
2. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al; American Diabetes Association. 10. Cardiovascular disease and risk management: Standards of Care in Diabetes—2023. Diabetes Care 2023, 46 suppl 1: 158–90.
3. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes - 2025. Diabetes Care 2025, 48: suppl 1.
4. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al; FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J 2022, 43: 474–84.
5. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years. Br Med J 1995, 310: 83–8.
6. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019, 393: 31–9.
7. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, et al. Association of SGLT2 inhibitors with cardiovascular and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes. A meta-analysis. JAMA 2021, 6: 148–58.
8. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al, LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016, 375: 311–22.
9. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018, 6: 605-17.
10. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. for the FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2024, 391: 109-21.
11. ElSayed NA, Bannuru RR, Bakris G, et al. Diabetic Kidney Disease Prevention Care Model Development. Clin Diabetes 2024, 42: 274-94.
12. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2021, 64: 2609–52.
13. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2022, 65: 1925–66.
14. Wexler DJ, de Boer IH, Ghosh A, et al. GRADE Research Group. Comparative effects of glucose lowering medications on kidney outcomes in type 2 diabetes. The GRADE randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2023, 183: 705–14.

Ginevra Corneli & Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, ASL Città di Torino

(Aggiornamento 2/2026)

La MRC nel paziente diabetico è definita come la presenza per più di 3 mesi di escrezione urinaria di albumina persistentemente elevata (≥ 30 mg/g o ≥ 3 mg/mmol) e/o filtrato glomerulare stimato (eGFR) persistentemente ridotto (< 60 mL/min per 1.73 m²) (1,2).
Per lo screening della MRC nel DM si utilizza il rapporto albumina/creatinina (ACR) sul primo campione di urine del mattino e la creatininemia per calcolare l’eGFR (1,2).
La MRC nei pazienti con diabete, sia DM1 che DM2, può essere il risultato di complicanze micro-vascolari specificamente correlate al diabete, come accade più frequentemente nel DM1, oppure di una malattia renale concomitante di altra origine o di una combinazione dei due fattori, evenienza più frequente nel DM2 (1-3).
Nei pazienti con DM1 l'iperglicemia è alla base di meccanismi patologici associati a cambiamenti emodinamici, metabolici e delle vie infiammatorie, che causano un declino progressivo della funzione renale (1-3). Inizialmente si verifica iperfiltrazione, dovuta all'aumento della pressione di filtrazione glomerulare dipendente dall'iperglicemia, mediata da un aumento del trasporto inverso di sodio e glucosio dal sistema tubulare renale. Il co-trasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2) contribuisce al 90% di questo trasporto, riducendo il flusso di glucosio e sodio nel tubulo distale. A causa della riduzione del flusso di sodio nell'ansa di Henle, la macula densa segnala la dilatazione del tono arteriolare afferente tramite un meccanismo di feed-back tubulo-glomerulare, che aumenta il flusso di sodio tubulare a scapito dell'aumento della pressione intra-glomerulare, con conseguente iperfiltrazione a livello del nefrone. L'iperfiltrazione si manifesta clinicamente come aumento di eGFR. Dopo la fase iniziale di iperfiltrazione, i nefroni vengono progressivamente persi, causando un declino costante della GFR, che varia tra 3 e 6 mL/min/anno, mentre i nefroni rimanenti compensano con ulteriore iperfiltrazione la riduzione della superficie totale di filtrazione, con conseguente circolo vizioso che porta alla perdita progressiva di nefroni (4). Il danno renale specificatamente correlato al diabete si manifesta a livello istologico con espansione del mesangio e poi esita nella sclerosi glomerulare nodulare focale e segmentaria di Kimmelstiel-Wilson (4-6).
La micro-albuminuria può regredire, rimanere a lungo nel range che la identifica, oppure progredire. Quando progredisce, evolve verso la macro-albuminuria (albuminuria > 300 mg/24h o > 200 μg/min; proteinuria > 500 mg/24h) e, talora, verso la sindrome nefrosica (proteinuria > 3.5 g/24h). La progressione della nefropatia nel DM1 è imprevedibile e strettamente legata all’intensità del controllo glucidico, lipidico e pressorio. Esiste, infatti, una relazione lineare tra livelli di HbA1c e aumentata escrezione urinaria di albumina, ed è provata l’efficacia del ripristino di un buon controllo glicemico e pressorio nel prevenire o rallentare lo sviluppo della MRC nel diabete (5,6). Studi iniziali riportano una progressione da micro- a macro-albuminuria in circa l’80% dei soggetti, in una mediana di 6-14 anni, mentre gli studi più recenti sostengono l’ipotesi di una regressione da micro- a normo-albuminuria nell’arco di 6-10 anni con uno stringente controllo metabolico, specie tra quanti presentano basso rischio di perdita funzionale renale (5,6).
Diversi studi hanno verificato che la MRC nel DM2 è un'entità più complessa rispetto a quanto osservato nel DM1, con uno spettro di eziologie variabili, che ne condiziona lo sviluppo e la progressione. Infatti, un recente studio con biopsie renali in pazienti con DM2 e MRC ha rilevato che la tipica malattia micro-vascolare diabetica era presente in circa il 37%, mentre in circa il 63% dei pazienti erano presenti altre patologie nefrologiche oltre al diabete, con coinvolgimento renale più aspecifico, legato a meccanismi di tipo ipertensivo-ischemico, con conseguente sclerosi glomerulare, ischemia glomerulare e danno a livello tubulo-interstiziale. Possono inoltre coesistere forme diverse di nefropatia, quali glomerulonefriti primitive o dovute a nefropatogeni, come per esempio le paraproteinemie o l'amiloidosi. Lo strumento principe per distinguere quanto del danno renale in un paziente diabetico sia veramente dovuto al diabete e quanto sia invece di natura aspecifica o specifica, ma da causa diversa dal diabete, rimane la biopsia renale (7). Inoltre sono stati identificati diversi parametri clinici associati al riscontro di altre cause di MRC oltre al diabete, quali l'assenza di retinopatia, livelli più bassi di HbA1c, eGFR preservato e maggiore incidenza di micro-albuminuria, rispetto alla macro-albuminuria (7).
L’attuale stadiazione della MRC nel paziente diabetico è definita dalla LG internazionali KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, 2), sulla base del grado di compromissione del eGFR e sulla base dell’entità dell’albuminuria, calcolata come ACR sul primo campione di urine del mattino; tale classificazione integra i due parametri, associandoli al rischio prognostico di progressione del danno renale (tabella).

Bibliografia

1. Tobe SW, Bajaj HS, Tangri N, et al. Chronic kidney disease in diabetes: a clinical practice guideline. Canad J Diabetes 2025, 49: 73-86.
2. de Boer JH, Rossing P, et al. KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int 2022, 102 suppl 5: 1–127.
3. Nordheim E, Jenssen TG. Chronic kidney disease in patients with diabetes mellitus. Endocr Connect 2021, 10: R151–9.
4. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation 2014, 129: 587–97.
5. de Boer IH, Afkarian M, Rue TC, et al. Renal outcomes in patients with type 1 diabetes and macroalbuminuria. J Am Soc Nephrol 2014, 25: 2342-50.
6. Hovind P, Tarnow L, Rossing P, et al. Predictors for the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study. BMJ 2004, 328: 1105-8.
7. Kwon AG, Sawaf H, Portalatin G, et al. Kidney biopsy findings among patients with diabetes in the Cleveland Clinic Kidney Biopsy Epidemiology Project. Kidney Med 2024, 6: 100889.