Classificazione

Quando e perché sospettare una patologia endocrina multiorgano

Generalità sulle indagini genetiche: a chi e quando?

Nadia Cremonini
UOSD di Endocrinologia – Ospedale Maggiore – Bellaria – Azienda USL di Bologna

La classificazione delle endocrinopatie multiple comporta la distinzione in:

• sindromi ereditarie caratterizzate da patologie neoplastiche benigne o maligne di due o più ghiandole endocrine, (ad eccezione del carcinoma midollare familiare – FMTC – che è l’unica espressione clinica nei soggetti affetti), che possono esprimere anche iperfunzione
• sindromi caratterizzate da ipofunzione di diverse ghiandole endocrine su base autoimmune, che possono essere associate  ad alterazioni autoimmuni di altri organi
• sindromi miste, nelle quali l’interessamento delle ghiandole endocrine, come patologia neoplastica, non rappresenta il carattere distintivo, ma ne è una componente, con penetranza variabile;
• altre sindromi poliendocrine e/o autoimmuni.

Endocrinopatie multiple neoplastiche
Comprendono le MEN, Neoplasie Endocrine Multiple.

• MEN-1. Può essere sporadica o familiare (ereditata con carattere autosomico dominante); è caratterizzata da associazione di iperplasia/adenomi delle paratiroidi, tumori neuroendocrini del tratto gastro-entero-pancreatico, adenomi dell’ipofisi, e con possibile espressione di altri tumori endocrini e non endocrini (meno frequente), e alterazioni cutanee (1).
• MEN-2. Trasmesse con carattere autosomico dominante, con elevata correlazione genotipo-fenotipo, suddivise in tre sindromi; i pazienti sviluppano quasi tutti il carcinoma midollare della tiroide, con diversa penetranza delle altre patologie che costituiscono la sindrome (2).
• MEN-2A (> 60% dei casi) – Carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma (circa 50%), tumori multipli delle paratiroidi (10-30%). Esistono due varianti rare, in cui la MEN-2A si associa a lichen amiloidosico cutaneo o a malattia di Hirschsprung.
• MEN-2B (5-10% dei casi) – Anche nota come MEN-3, comprende carcinoma midollare, feocromocitoma (circa 50%), altre anomalie (40-50% dei casi), quali neurinomi di labbra e lingua, ganglioneuromi dell’intestino, megacolon, habitus marfanoide, deformazioni scheletriche e lassità dei legamenti.
• FMTC (carcinoma midollare familiare)(circa 30% dei casi) – Sola espressione di carcinoma midollare tiroideo nella stessa famiglia. Una variante rara di FMTC include l’associazione con malattia di Hirschsprung.
• MEN-4. Rara patologia autosomica dominante, che comprende l’associazione di adenoma paratiroideo, adenoma ipofisario, tumori delle gonadi e tumori renali. Non è ancora possibile indicare la prevalenza delle neoplasie, date le poche segnalazioni in letteratura (3).

Sindromi poliendocrine autoimmune (APS) o sindromi multiple autoimmuni (MAS)
Le APS/MAS includono patologie autoimmuni organo-specifiche che interessano più ghiandole endocrine, inducendo una graduale alterazione anatomo-funzionale che nella maggioranza dei casi comporta ipofunzione delle ghiandole coinvolte (4,5). Si può associare il coinvolgimento di altri organi o tessuti, sempre su base autoimmune (per questo alcuni Autori hanno suggerito la denominazione di “Sindromi Autoimmuni Multiple – MAS)(6). Oggi riconosciamo 4 entità, tra cui l’unica ad essere trasmessa geneticamente è la APS/MAS 1, con carattere autosomico recessivo.

• APS/MAS 1 (o APECED – Autoimmune - Polyendocrine - Candidiasis – Ectodermal Distrophy). Le patologie prevalenti che caratterizzano la sindrome sono: candidiasi cronica, ipoparatiroidismo cronico e morbo di Addison e possono associarsi ad altre patologie autoimmuni endocrine e non, e a patologie non autoimmuni non endocrine.
• APS/MAS 2 (sindrome di Schmidt). Comprende morbo di Addison (sempre presente), in associazione a tireopatie autoimmuni, e/o a diabete mellito tipo I; l’associazione con altre patologie autoimmuni, endocrine e non, è meno frequente rispetto alla APS/MAS 1.
• APS/MAS 3. Presenta l’associazione di tireopatie autoimmuni con altre patologie autoimmuni endocrine (ad eccezione del morbo di Addison) e non endocrine; in base al tipo di patologie associate se ne distinguono 4 sottotipi.
• APS/MAS 4. Rientrano in questa sindrome associazioni di malattie autoimmuni diverse dalle prime 3 APS/MAS.

Sindromi miste con endocrinopatie neoplastiche
Malattia di von Hippel Lindau. Rara malattia genetica, a trasmissione autosomica dominante. I pazienti hanno predisposizione a sviluppare neoplasie benigne e maligne, quali emangioblastomi della retina, del cervelletto e del midollo spinale, carcinoma delle cellule renali e feocromocitoma (7).

Neurofibromatosi tipo 1. Malattia neurocutanea (neurofibromi cutanei, sottocutanei o plessiformi), multi-sistemica, ereditaria (carattere autosomico dominante), caratterizzata dalla predisposizione allo sviluppo di tumori benigni e maligni. Le manifestazioni cliniche endocrine che possono essere espresse sono: feocromocitoma, pubertà precoce e NET duodenali (8).

Complesso di Carney. Rara sindrome familiare autosomica dominante, che include associazione di mixomi, schwannomi, alterata pigmentazione cutanea e iperattività endocrina. Le patologie endocrine più comuni sono l'acromegalia, la sindrome di Cushing ACTH-indipendente, causata dalla displasia primitiva pigmentata nodulare del surrene (PPNAD), tumori di testicolo (a cellule del Sertoli), ovaio, adenomi follicolari della tiroide (rari i carcinomi differenziati)(9).

Sindrome di McCune-Albright. Malattia sporadica rara, le cui manifestazioni cliniche prevalenti sono: displasia fibrosa scheletrica, macchie cutanee caffè-latte, pubertà precoce. Altre endocrinopatie comprendono: ipertiroidismo, gozzo nodulare, ipersecrezione di GH e PRL, s. di Cushing, e raramente carcinomi differenziati della tiroide (9).

Altre sindromi poliendocrine e autoimmuni
POEMS (Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, proteina M, alterazioni dermatologiche). Le endocrinopatie che si possono riscontrare sono: ipogonadismo, diabete mellito, ipotiroidismo, ipoparatiroidismo, insufficienza surrenalica; rara l’iperprolattinemia (10).

Sindrome di Kearns-Sayre. Patologia multisistemica, raramente familiare, caratterizzata da retinopatia pigmentosa, oftalmoplegia progressiva, blocchi di conduzione atrio-ventricolare, alterazioni del SNC. Le patologie endocrine più frequenti sono: deficit di GH, ipogonadismo, ipoparatiroidimo e diabete mellito (11).

Sindrome di Wolfram. Malattia neurodegenerativa molto rara, trasmessa con carattere autosomico recessivo, i cui caratteri distintivi sono diabete insipido, diabete mellito tipo 1 ad esordio giovanile, atrofia ottica e sordità neurosensoriale (12).

IPEX (Immuno-disregolazione, Poliendocrinopatia, Enteropatia, X-linked). Malattia genetica che si esprime clinicamente solo nei maschi; i pazienti possono presentare diabete mellito tipo I e/o tiroidite cronica autoimmune (13).

Bibliografia

1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 2990-3011.
2. Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al. American Thyroid Association Guidelines Task Force. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009, 19: 565-612.
3. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4). Mol Cell Endocrinol 2013, doi: 10.1016/j.mce.2013.08.002.
4. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine sindrome (APS). Acta Biomed 2003, 74: 9-33.
5. Owen JC, Cheetham TD. Diagnosis and management of polyendocrinopathy syndromes. Endocrinol Metab Clin North Am 2009, 38: 419-36.
6. Betterle C, Presotto F. Autoimmune polyendocrine syndromes (APS) or Multiple Autoimmune Syndromes (MAS). In: Walker S, Jara LJ (Eds), Handbook of systematic autoimmune diseases, 2008, Vol 9, Endocrine manifestations of systemic autoimmune diseases – pag 135-48.
7. Tootee A, Hasani-Ranjbar S. Von Hippel Lindau disease: a new approach to an old problem. Int J Endocrinol Metab 2012, 10: 619-24.
8. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, et al. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics 2009, 123: 124-33.
9. Salpea P, Stratakis CA. Carney complex and McCune Albright syndrome: an overview of clinical manifestations and human molecular genetics. Mol Cell Endocrinol 2013, doi: 10.1016/j.mce.2013.08.022.
10. Li J, Zhou DB. New advances in the diagnosis and treatment of POEMS syndrome. Br J Haematol 2013, 161: 303-15.
11. Phadke M, Lokeshwar MR, Bhutada S, et al. Kearns Sayre syndrome – case report with review of literature. Indian J Pediatr 2012, 79: 650-4.
12. Boutzios G, Livadas S, Marinakis E, et al. Endocrine and metabolic aspects of the Wolfram syndrome. Endocrine 2011, 40: 10-3.
13. Gambineri E, Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr Opin Reumatol 2003, 15: 430-5 .

Maria Rosaria Ambrosio
Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Biomediche e Terapia Avanzate, Università degli Studi di Ferrara

Le sindromi poliendocrine sono caratterizzate dal coinvolgimento di più ghiandole endocrine, con quadri clinici caratterizzati da iper o ipofunzione, che si presentano in maniera sincrona (disfunzione simultanea) o metacrona (disfunzione di una ghiandola, seguita dopo anni da alterazione di altre ghiandole).
Il quadro clinico contraddistinto da iperfunzione poliendocrina ha alla base neoplasie, benigne o maligne, di più ghiandole endocrine e costituisce il gruppo delle MEN (multiple endocrine neoplasia). Invece le sindromi cliniche caratterizzate da quadri prevalentemente di ipofunzione poliendocrina sono causate da alterazioni del sistema immune e rientrano nel gruppo delle APS (autoimmune polyglandular syndrome) o MAS (multiple autoimmune syndrome).

MEN
Caratteristiche fondamentali delle sindromi MEN, malattie genetiche trasmesse in maniera autosomica dominante, sono la compromissione contemporanea di più ghiandole endocrine, ma anche la presentazione multicentrica all’interno di una stessa ghiandola. Oltre che in questi casi, il sospetto dovrebbe insorgere in caso di familiarità, di precoce età di insorgenza delle neoplasie, di patologie frequenti nell’ambito della sindrome e più rare nella forma sporadica.
In particolare, ci sono due tipi di MEN:

• la MEN-1, caratterizzata da iperplasia/adenomi delle paratiroidi, adenomi dell’ipofisi e tumori neuroendocrini del distretto entero-pancreatico. Andrebbe sospettata in tutti i casi di sindrome di Zollinger-Ellison, essendo la MEN-1 diagnosticata nel 30-38% dei pazienti con gastrinoma e in pazienti di tutte le età con tumori multipli delle isole pancreatiche. In caso di iperparatiroidismo primitivo, la ricerca di mutazioni di MEN-1 dovrebbe essere riservata a casi selezionati (età di insorgenza precoce, coinvolgimento ghiandolare multiplo, alto tasso di recidiva della malattia, associazione con altri tumori endocrini, familiarità per iperparatiroidismo o per MEN-1), essendo rara nella popolazione generale e rappresentando solo il 2-4% di tutti i casi di iperparatiroidismo primario. Nel caso di adenomi ipofisari, essendo anch’essi molto frequenti nella popolazione generale, questa sindrome non andrebbe ricercata in assenza di familiarità e/o di altre manifestazioni cliniche di MEN (1,2);
• la MEN-2, suddivisa in MEN-2A (carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e iperparatiroidismo) e MEN-2B (carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, habitus marfanoide, ganglioneuromatosi). L’analisi genetica dovrebbe essere eseguita in tutti coloro che sono affetti da carcinoma midollare della tiroide, poiché il 5% dei casi apparentemente sporadici è rappresentato da forme familiari. In presenza di feocromocitoma, andrebbe sospettata una forma genetica nel paziente di età < 50 anni e/o con familiarità positiva, tumori multipli, forme bilaterali, malignità della lesione (anche se le forme maligne sono molto rare nella MEN 2). Infine per i casi di iperparatiroidismo si può fare riferimento a quanto detto sopra per la MEN-1 (2).

APS
La contemporanea presenza di due o più patologie endocrine autoimmuni, determinanti un deficit plurighiandolare con sindrome clinica da insufficienza pluriendocrina, conduce alla diagnosi di APS (3). In particolare il riscontro contemporaneo di ipofunzione di ghiandole endocrine dipendenti ed indipendenti dall’ipofisi è maggiormente suggestivo di APS; in ogni caso è necessario escludere alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario.
Esistono due tipi principali di APS:

• APS tipo 1, rara malattia monogenica autosomica dominante, con tipica insorgenza nell’età infantile. È caratterizzata da almeno due delle tre manifestazioni principali della sindrome (candidosi mucocutanea cronica, ipoparatiroidismo e morbo di Addison) o da una sola di esse, in presenza di familiari con diagnosi di APS. La prima manifestazione della sindrome, che segue in genere un ordine cronologico preciso ed è quindi più facile da identificare, è la candidosi mucocutanea cronica. È stato dimostrato che il 50% dei pazienti pediatrici affetti da questa condizione sviluppano l’APS, che pertanto andrebbe fortemente sospettata in tutti i pazienti pediatrici con candidosi mucocutanea cronica. Particolare attenzione va posta inoltre nei parenti di familiari affetti da APS 1 (4);
• APS tipo 2, malattia poligenica, relativamente comune, tipica dell’età adulta e caratterizzata dalla presenza di morbo di Addison, tireopatia autoimmune e diabete mellito di tipo 1. L’ordine cronologico di comparsa in questo caso è più variabile. Particolare attenzione va posta nelle malattie più rare come il morbo di Addison: è stato infatti dimostrato che il 50% dei pazienti con insufficienza surrenalica autoimmune sviluppa un’APS di tipo 2, pertanto tutti gli adulti con questa condizione dovrebbero essere sottoposti ogni cinque anni ad uno screening per patologie tiroidee e diabete mellito. Viceversa, condizioni molto frequenti come la tireopatia autoimmune non richiedono uno screening specifico per altre patologie autoimmuni. Nelle malattie autoimmuni a prevalenza intermedia, come il diabete mellito di tipo 1, frequentemente si associano altre malattie autoimmuni. Pertanto il monitoraggio della funzione tiroidea e degli anticorpi anti-tireoperossidasi ed anti-tireoglobulina è consigliato ogni cinque anni, viceversa lo screening per l’insufficienza surrenalica è più dibattuto poiché è stata dimostrato la sua comparsa solo nell’1-2% dei casi (5, 3).

Si distinguono poi un tipo 3, caratterizzato da tireopatia autoimmune associata ad altre endocrinopatie autoimmuni ad eccezione del morbo di Addison e dell’ipoparatiroidismo, ed un tipo 4, in cui rientrano tutte le associazioni non presenti nelle categorie precedenti. In tutti i quadri possono essere comunque presenti altre malattie endocrine autoimmuni (ipogonadismo primario, ipofisite autoimmune, ...) ed è frequente inoltre l’associazione con patologie autoimmunitarie organo-specifiche non endocrine (vitiligo, alopecia, celiachia, gastrite cronica atrofica, epatite autoimmune, ...). È importante quindi sospettare una sindrome poliendocrina autoimmune anche in presenza di una qualsiasi associazione tra queste patologie (3). Particolare attenzione andrebbe posta in presenza di un’insufficienza ovarica precoce inspiegata, che, pur non essendo una manifestazione principale delle APS, può spesso associarsi ad essa.

Bibliografia

1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 2990-3011.
2. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 5658-71.
3. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 2009, 161: 11-20.
4. Proust-Lemoine E, Saugier-Veber P, Wémeau J-L. Polyglandular autoimmune syndrome type I. Presse Med 2012, 41: e651-62.
5. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndrome type II. Presse Med 2012, 41: e663-70.

MEN 1

MEN-2

Sindromi poliendocrine autoimmuni