Enrica Saggiorato
Specialista ambulatoriale in Endocrinologia presso ASST Mantova

(aggiornato giugno 2026)

FISIOPATOLOGIA
Durante la gravidanza e l’allattamento il fabbisogno di calcio della donna aumenta notevolmente, con picchi nel I trimestre di gravidanza e nei primi 6 mesi di lattazione esclusiva, per garantire la mineralizzazione dello scheletro fetale e la produzione di latte. Per soddisfare questa esigenza, durante la gravidanza l'assorbimento intestinale del calcio raddoppia, in parte grazie a un aumento da 2 a 5 volte del calcitriolo, per cui normalmente si verifica un riassorbimento scheletrico minimo o nullo. Durante l’allattamento avviene invece preferenzialmente il riassorbimento di calcio dallo scheletro materno, mediato dal PTHrP prodotto dalla mammella e dalla riduzione degli estrogeni circolanti, con transitoria deflessione della massa ossea e ritorno spontaneo ai livelli pre-gravidici a 12 mesi dallo svezzamento (1).
Tali fenomeni hanno raramente conseguenze cliniche sullo scheletro materno; tuttavia, si possono verificare fratture da fragilità nell’ambito di una condizione nota come “osteoporosi associata a gravidanza e allattamento” (PLAO) (2).

Fattori predisponenti

• Alcune condizioni associate con ridotta qualità dell’osso: osteoporosi idiopatica, osteogenesi imperfetta e varianti geniche (COL1A1, LRP5, WNT1, PLS3) riguardanti geni implicati nelle vie di segnale WNT, nella formazione del collagene e nella costruzione dei filamenti di actina.
• Fattori nutrizionali: insufficiente assorbimento di calcio durante la gravidanza, dovuto a scarso introito con la dieta o alta assunzione di fitati che lo bloccano, intolleranza al lattosio, deficit di vitamina D, celiachia o altre patologie che inducono malassorbimento.
• Aumentati livelli di PTHrP: se prodotto in maniera sovra-fisiologica o in concomitanza con aumentata sensibilità recettoriale, determina aumento patologico del riassorbimento osseo.
• Fattori meccanici che predispongono alle fratture: utero gravidico pesante, basso BMI, basso picco di massa ossea e postura lordotica durante la gravidanza.
• Cause secondarie di fragilità ossea: glucocorticoidi ad alte dosi, ipercalciuria, iperprolattinemia, patologie gastro-intestinali,  anoressia, tireopatie, patologie auto-immuni.

EPIDEMIOLOGIA
Due studi giapponesi hanno stimato un’incidenza di 4.5 e 4.6 casi su 10 000 gravidanze, con possibile sotto-stima, poiché le fratture vertebrali da compressione sono spesso clinicamente silenti.
Secondo una recente revisione e metanalisi la maggior parte delle donne affette da PLAO è primipara e solo il 20% si presenta con fratture durante la gravidanza, mentre l’80% viene colpita durante il periodo dell’allattamento (3).

CLINICA
La presentazione clinica più comune è rappresentata dalle fratture vertebrali da compressione (80% dei casi). Le donne affette sono più comunemente all’inizio della terza decade di vita, con normale BMI e senza patologie ossee note. Più frequentemente le fratture colpiscono le vertebre tra T12 e L2 (4).

La maggior parte degli studi suggerisce un rischio di recidiva dal 10 al 20% nelle gravidanze successive.
Entità separata è l’osteoporosi transitoria dell’anca (TOH) o sindrome dell’edema midollare osseo, rara condizione che porta a temporanea fragilità ossea a livello di una o di entrambe le anche. È più comune negli uomini di mezza età, ma può colpire anche donne in gravidanza durante il III trimestre, con aumentato rischio di frattura (5). L’incidenza stimata è di 1 caso su 4900-25 000 gravidanze e le pazienti si presentano con dolore unilaterale o bilaterale; l’arto controlaterale può essere coinvolto anche dopo mesi o anni. Alla RM, la testa e il collo del femore interessati appaiono edematosi e la BMD è solo lievemente ridotta. Tali alterazioni si risolvono in 3-12 mesi. Le donne in gravidanza sembrano a maggior rischio di TOH, per meccanismi quali stasi venosa, inattività e pressione del feto sul nervo otturatore. A differenza della PLAO, la TOH non è associata a riassorbimento osseo sistemico, ma coinvolge solo le anche.

INDAGINI DIAGNOSTICHE

GESTIONE TERAPEUTICA
Calcio e vitamina D
Per tutte le gravide è consigliabile un introito di calcio di 1200 mg al giorno, mentre non vi è accordo circa i livelli di vitamina D considerati adeguati (> 50 nmol/L o 75 nmol/L), anche se l’Endocrine Society suggerisce una supplementazione empirica di 1200 U/die senza preventiva valutazione dei livelli di 25OHD (6).
Gli studi a favore della supplementazione di vitamina D e calcio durante la gravidanza sono limitati:

• per quanto riguarda il calcio, uno studio randomizzato su 64 donne che prevedeva la somministrazione di 1000 mg/die di calcio vs placebo ha riportato un aumento dell’osso corticale radiale e tibiale 12 mesi dopo il parto, con un trend in aumento per l’osso trabecolare (7). Tuttavia, la supplementazione di calcio può avere effetti opposti in pazienti che abitualmente hanno un introito di calcio molto basso, come dimostra uno studio su donne del Gambia (8);
• anche per la vitamina D non vi è un chiaro beneficio sulla BMD; uno studio randomizzato con 400, 2000 o 40 000 UI/die, non ha evidenziato differente significative di BMD alla DXA durante il II trimestre e nelle prime due settimane post-partum ( 9).

Trattamento farmacologico (dopo il termine dell’allattamento)
La terapia farmacologica della PLAO non dovrebbe essere iniziata immediatamente perché:

• tutti i farmaci citati non devono essere utilizzati in gravidanza e in allattamento;
• il recupero spontaneo post-svezzamento può riportare la BMD a livelli compatibili con basso rischio di frattura;
• i farmaci anti-riassorbitivi (bisfosfonati e denosumab), riducendo l’attività osteoclastica, determinano anche riduzione secondaria dell’attività osteoblastica, attenuando la fase anabolica del recupero spontaneo post-allattamento.

Sono disponibili pochi studi di coorte e case report sull’utilizzo di farmaci a dosaggio analogo a quello dell’osteoporosi post-menopausale, tutti gravati dalla mancanza di un gruppo di controllo in terapia con sola vitamina D e calcio (3,10):

• la teriparatide è il farmaco anabolico più frequentemente impiegato, con incrementi di BMD dall’8 al 37%;
• i bisfosfonati (in larga parte alendronato) hanno mostrato aumenti di BMD compresi tra 3 e 43% (10);
• la terapia sequenziale (teriparatide seguita da bisfosfonati o denosumab) ha prodotto incrementi di BMD simili rispetto alla mono-terapia.

Anche se dal punto di vista fisiopatologico gli anabolici risultano teoricamente più indicati nella PLAO rispetto agli anti-riassorbitivi, il loro effetto, almeno nelle donne in post-menopausa, tende a perdersi entro 12–18 mesi, se non seguito da una terapia anti-riassorbitiva, implicando potenzialmente trattamenti a lungo termine in donne giovani. Dati preliminari suggeriscono invece che gli aumenti di BMD indotti da teriparatide nella PLAO possano persistere senza necessità di anti-riassorbitivi, a differenza della post-menopausa.
In ogni caso, l’uso di una farmaco-terapia nella PLAO richiede una valutazione attenta del rapporto rischio-beneficio, considerando che tutti i trattamenti sono off-label nelle donne in età fertile.

Confronto tra terapia farmacologica e recupero spontaneo della BMD
Non esistono studi randomizzati che confrontino direttamente la terapia farmacologica con il recupero spontaneo nella PLAO e le evidenze derivano da serie di casi.
Nel più ampio studio tedesco (107 donne in 10 anni, di cui 81 trattate farmacologicamente e 26 con solo calcio e vitamina D) l’aumento di BMD risultava simile tra bisfosfonati, teriparatide o terapia combinata, ma mancava un confronto chiaro con il gruppo non trattato (4). Un’analisi successiva dello stesso gruppo su numeri limitati ha riportato che gli aumenti di BMD con teriparatide (≈30% alla colonna lombare, 10% all’anca) persistevano dopo sospensione (11).
Le metanalisi più recenti non hanno evidenziato differenze significative nel rischio di frattura né nell’aumento di BMD tra farmaco-terapia e trattamento con solo calcio e vitamina D e nel complesso non è dimostrato che la farmaco-terapia sia superiore al recupero spontaneo nella PLAO.

Terapia chirurgica
La vertebroplastica e la cifoplastica possono essere utilizzate per il trattamento del dolore da fratture vertebrali, ma la loro efficacia specifica nella PLAO non è certa e gli studi randomizzati non ne hanno dimostrato la chiara superiorità (12). Inoltre, queste procedure possono aumentare il rischio di fratture delle vertebre adiacenti e non sono raccomandate routinariamente. Per questo motivo, l’approccio principale rimane conservativo. Per la TOH si può considerare di trattare chirurgicamente il femore in caso di frattura.

Strategie non farmacologiche
Includono la correzione delle carenze nutrizionali e l’attività fisica sotto carico evitando temporaneamente movimenti di sollevamento e piegamento. È indicata una gestione prudente delle attività quotidiane e, se necessario, l’uso temporaneo di busti di supporto per il controllo del dolore.
La decisione se continuare o interrompere l’allattamento deve essere personalizzata, bilanciando la salute materna e i benefici per il neonato (2).

CONCLUSIONI
Nelle donne con bassa massa ossea pre-gravidica o osteoporosi nota, può essere ragionevole sconsigliare o limitare l’allattamento per evitare l’ulteriore compromissione scheletrica.
Nelle pazienti con PLAO e fratture recenti, in assenza di studi randomizzati, l’approccio iniziale dovrebbe essere conservativo, ottimizzando apporto di calcio e vitamina D e correggendo i fattori reversibili di perdita ossea. È raccomandata prudente attività fisica in carico e informazione della donna per una decisione condivisa sullo svezzamento.
La DEXA dovrebbe essere ripetuta 12–18 mesi dopo lo svezzamento per valutare il recupero osseo: se  è considerato insufficiente, si può prendere in considerazione la terapia farmacologica, con preferenza per i farmaci anabolici.

BIBLIOGRAFIA

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4. Kyvernitakis I, Reuter TC, Hellmeyer L, et al. Subsequent fracture risk of women with pregnancy and lactation-associated osteoporosis after a median of 6 years of follow-up. Osteoporos Int 2018, 29: 135‐42.
5. Galanis A, Dimopoulou S, Karampinas P, et al. The correlation between transient osteoporosis of the hip and pregnancy: a review. Medicine (Baltimore) 2023, 102: e35475.
6. Demay MB, Pittas AG, Bikle DD, et al. Vitamin D for the prevention of disease: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2024, 109: 1907‐47.
7. Cullers A, King JC, Van Loan M, et al. Effect of prenatal calcium supplementation on bone during pregnancy and 1 y postpartum. Am J Clin Nutr 2019, 109: 197-206.
8. Jarjou LM, Laskey MA, Sawo Y, et al. Effect of calcium supplementation in pregnancy on maternal bone outcomes in women with a low calcium intake. Am J Clin Nutr 2010, 92: 450-7.
9. Wei W, Shary JR, Garrett-Mayer E, et al. Bone mineral density during pregnancy in women participating in a randomized controlled trial of vitamin D supplementation. Am J Clin Nutr 2017, 106: 1422-30.
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11. Hadji P, Mouzakiti N, Kyvernitakis I. Effect of teriparatide on subsequent fracture and bone mineral density in 47 women with pregnancy- and lactation-associated osteoporosis and vertebral fractures. Geburtshilfe Frauenheilkd 2022, 82: 619-26.
12. Rodriguez AJ, Fink HA, Mirigian L, et al. Pain, quality of life, and safety outcomes of kyphoplasty for vertebral compression fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2017, 32: 1935-44.

Anatomia

Fisiologia

Diagnostica di laboratorio e strumentale

Inquadramento generale diagnostico-terapeutico

Iperparatiroidismo primario

Iperparatiroidismi secondari

Ipoparatiroidismo

Ignazio Emmolo
Chirurgia della Tiroide e delle Paratiroidi, Casa di Cura “Città di Bra” – Bra (Cuneo)

Anatomia normale

Le paratiroidi sono quattro, due per lato, distinte in superiori e inferiori. Il 3-15% delle persone presenta ghiandole soprannumerarie, di solito una, ben raramente due, eccezionalmente di più ^[1,2]. La paratiroide ha consistenza molle e può avere forma diversa: tondeggiante, ovale, allungata, bilobata, a goccia, a fagiolo, a frittella, ecc. Il colore è giallo-bruno più o meno intenso in base alla quantità di cellule adipose presenti dentro la ghiandola [foto A, foto B]. Il grasso può avvolgerla parzialmente o completamente [foto C, foto D]. La dimensione è di 4-5 millimetri, potendo variare in relazione alla forma. Il peso di ogni ghiandola va da 30 a 50 milligrammi, a seconda del sesso e dell’età. Nello stesso soggetto le paratiroidi possono differire tra di loro per dimensione e peso: tutte le ghiandole non pesano più di 200 milligrammi (generalmente intorno a 140 mg)^[3].

Figura A. Paratiroide normale
La freccia indica la ghiandola situata a ridosso del lobo tiroideo. Essa ha colore bruno intenso che contrasta con il giallo del tessuto adiposo sul quale poggia.

Figura B. Paratiroidi normali
In questa paziente le due paratiroidi hanno colore bruno chiaro e sono poco distinguibili dal tessuto adiposo.

Figura C. Paratiroide parzialmente coperta da grasso

Figura D. Paratiroide completamente coperta da grasso
Un sottile strato di tessuto adiposo ricopre la piccola paratiroide.

L’origine embriologica delle paratiroidi rende conto sia della loro sede di impianto sia delle non rare ectopie [foto E]. Le paratiroidi superiori nascono dalla quarta tasca branchiale assieme alla porzione laterale del lobo tiroideo ed alle cellule parafollicolari. Le inferiori prendono origine dalla terza tasca, assieme al timo. Le inferiori percorrono quindi un tragitto più lungo e, di conseguenza, hanno una posizione meno costante rispetto alle superiori. Queste ultime si trovano di norma sulla superficie posteriore del lobo tiroideo, a livello della porzione medio-superiore [foto F]. Le inferiori hanno invece una sede d’impianto più variabile, il più delle volte vicina al polo tiroideo inferiore o al di sotto di esso [foto G]. In circa l’80% dei casi esiste una simmetria di sede tra i due lati ^[2]. Nel 15-20% dei soggetti le paratiroidi, specie le inferiori, si trovano in sede ectopica che, in ragione della migrazione embriologica, può essere compresa tra la regione sottomandibolare e quella iuxtapericardica^[4]. La sede ectopica delle ghiandole superiori sarà cervicale, mentre quella delle inferiori potrà essere cervicale o mediastinica. Le paratiroidi ectopiche posso trovarsi: sopra il polo tiroideo superiore, dietro il faringe o l’esofago, nella guaina del fascio giugulo-carotideo, all’interno della tiroide, nel cellulare tireo-timico, all’interno del timo [foto H], in sede mediastinica superiore o inferiore, ecc.

Figura E. Embriologia
Il percorso di migrazione più lungo delle paratiroidi inferiori rende conto della loro sede d'impianto più variabile.

Figura F. Sede della paratiroide superiore
La paratiroide superiore sinistra normale nella sua sede tipica

Figura G. Sede della paratiroide inferiore
La paratiroide inferiore sinistra normale subito al di sotto del polo tiroideo inferiore.

Figura H. Piccolo adenoma paratiroideo ectopico intra-timico
Il corno timico superiore è stato mobilizzato ed attratto fuori dal mediastino. Al suo interno traspare, per il colore più scuro, un piccolo adenoma accompagnato dal vaso nutritizio.

Le paratiroidi sono costituite da due tipi di cellule parenchimali^[5][foto I]:

• cellule principali, di piccole dimensioni, sono in numero predominante e secernono il PTH,
• cellule ossifile, di dimensioni maggiori, sono ricche di mitocondri e hanno significato biologico incerto.

Le cellule chiare, considerate una variante delle principali, sono presenti normalmente nell’infanzia.

All’interno delle paratiroidi sono contenute anche cellule adipose in quantità inversamente proporzionale all’attività secretoria ghiandolare.

Figura I. Istologia della paratiroide normale
La freccia gialla indica le cellule principali e la freccia rossa quelle ossifile. Queste ultime sono più grandi per il loro abbondante citoplasma ricco di mitocondri.

Anatomia patologica

L’iperparatiroidismo primitivo può essere dovuto a

• adenoma (circa 85% dei casi, fra i quali multiplo nel 2-5%),
• iperplasia (circa 15% dei casi),
• carcinoma (< 1% dei casi).

Negli ultimi anni alcuni autori hanno riportato una maggiore incidenza dell’adenoma singolo (90%) e minore dell’iperplasia (6%) ^[6].

L’iperparatiroidismo secondario è invece sostenuto sempre dall’iperplasia.

L’adenoma è in genere di forma nodulare, capsulato, di dimensioni variabili [foto L, foto M]]. Il colore è più scuro rispetto alla ghiandola normale, di solito compreso tra il bruno-rossastro ed il rosso-vinoso. Esso è riccamente costituito da cellule principali, più raramente ossifile o chiare, con scarsa o minima presenza di cellule adipose. Talvolta in periferia è presente un orletto più chiaro costituito da tessuto paratiroideo normale compresso dalla neoplasia. Esso risulta determinante per porre la diagnosi differenziale con l’iperplasia, specialmente all’esame istologico estemporaneo. Quest’ultimo può incontrare notevole difficoltà nel distinguere tra natura paratiroidea e tiroidea di un nodo con estesa proliferazione di cellule ossifile.

Foto L. Piccolo adenoma paratiroideo
L'adenoma di 12 mm, di colore rosso scuro, è adeso al lobo tiroideo.

Foto M. Grosso adenoma paratiroideo
Nonostante le cospicue dimensioni la neoplasia ha caratteristiche macroscopiche di benignità, confermata dall'esame istologico.

L’iperplasia interessa tutte le ghiandole che, per il differente grado di coinvolgimento, raramente hanno la stessa dimensione, potendo una apparire di volume anche molto superiore alle altre. La proliferazione cellulare può essere di tipo diffuso o nodulare. Non è possibile distinguere istologicamente tra iperplasia primitiva e secondaria. La diagnosi differenziale intra-operatoria (macroscopica ed istologica estemporanea) tra iperplasia ed adenoma è in genere poco affidabile con l’esame di una sola ghiandola, a meno del riscontro dell’orletto di tessuto normale (vedi sopra). Tuttavia l’esame di un’altra paratiroide permette di differenziare la malattia multi-ghiandolare da quella uni-ghiandolare.

Il carcinoma ha il più delle volte grosse dimensioni, consistenza dura, ed è aderente alle strutture contigue. Le caratteristiche macroscopiche, la presenza di atipie cellulari, l’elevata attività mitotica non costituiscono criteri di certezza per la diagnosi differenziale tra carcinoma e adenoma. Sono invece criteri di certezza l’invasione dei vasi, della capsula, dei tessuti circostanti e la presenza di metastasi a distanza, in assenza dei quali si preferisce porre diagnosi di adenoma atipico^[7].

Bibliografia

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