Flavia Pugliese
Unità Operativa di Endocrinologia, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG)

Meccanismo d’azione
Terapia enzimatica sostitutiva del deficit.

Indicazioni terapeutiche
Ipofosfatasia (forme a esordio infantile e forme gravi nell’adulto).

Contro-indicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Strensiq: soluzione iniettabile 40 mg/mL e 100 mg/mL.
Schema posologico: 2 mg/kg di peso corporeo, somministrati per via sottocutanea tre volte alla settimana, oppure 1 mg/kg di peso corporeo somministrato per via sottocutanea sei volte alla settimana. La dose massima raccomandata è 6 mg/kg/settimana.

Effetti collaterali, avvertenze speciali, precauzioni di impiego, interazioni
Reazioni di ipersensibilità, fino all’anafilassi, entro qualche minuto dalla somministrazione sottocutanea, anche in soggetti in trattamento da più di 1 anno.
Reazione in sede di iniezione (eritema, eruzione cutanea, alterazione del colore della pelle, prurito, dolore, papule, noduli, atrofia): la rotazione dei siti d’iniezione può essere d’aiuto nel ridurre al minimo queste reazioni.
Lipodistrofia localizzata, incluse lipoatrofia e lipoipertrofia, nelle sedi di iniezione dopo diversi mesi: alternare i siti di iniezione per limitare il rischio.
Cranio-sinostosi e calcificazioni ectopiche, sebbene descritte anche nella storia naturale dei pazienti affetti da ipofosfatasia. Non vi sono dati sufficienti per stabilire una relazione causale fra l’esposizione a Strensiq e la progressione della cranio-sinostosi o lo sviluppo delle calcificazioni ectopiche.
Incremento dei livelli sierici di PTH, in particolare durante le prime 12 settimane di terapia: monitorare i livelli di PTH e calcio; può essere necessaria la somministrazione di integratori di calcio e di vitamina D orale.
Incremento ponderale: dieta alimentare controllata.
Non sono note interazioni farmacologiche.
La somministrazione interferisce con la misurazione di routine della ALP sierica, determinando valori di attività della ALP sierica di diverse migliaia di unità per litro. ALP è utilizzata come reagente di rilevamento in molti test di laboratorio di routine. In caso di presenza di asfotase alfa nei campioni clinici di laboratorio, possono essere riportati valori anomali. Il medico deve informare il laboratorio di analisi che il paziente viene trattato con medicinali che influiscono sui livelli della ALP. Nei pazienti trattati possono essere presi in considerazione test alternativi che non utilizzano un sistema reporter coniugato con la ALP.

Limitazioni prescrittive
Può essere prescritto esclusivamente da centri di riferimento abilitati sulla piattaforma dei registri di monitoraggio AIFA.

Giuseppe Lisco
Dipartimento Interdisciplinare di Medicina, Università degli Studi di Bari

Meccanismo d’azione
Doppio agonista chimerico dei recettori del GLP-1 e del peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP). La distribuzione di questi recettori è pressoché ubiquitaria, consentendo di espletare un ampio spettro di effetti, che includono la regolazione del rilascio di insulina e glucagone in modo glucosio-dipendente, appetito e sazietà, termogenesi (possibile).

Indicazioni terapeutiche
Diabete mellito di tipo 2 (programma di studi SURPASS).
Obesità o eccesso ponderale (BMI compreso tra 27 e 29.9 kg/m²) associato alla presenza di almeno una co-morbilità (ipertensione arteriosa, dislipidemia, apnea ostruttiva nel sonno, malattia cardio-vascolare, pre-diabete o diabete mellito di tipo 2) (programma di studi SURMOUNT).

Contro-indicazioni
Diagnosi accertata di carcinoma midollare sporadico o nel contesto di MEN-2; ipersensibilità a tirzepatide o uno degli eccipienti contenuti nella formulazione (sodio fosfato bibasico eptaidrato, sodio cloruro, acido cloridrico concentrato e sodio idrossido), incluse manifestazioni allergiche severe quali angioedema e anafilassi; pancreatite acuta (incluse le rare forme insorte in corso di trattamento, nel qual caso il farmaco va immediatamente sospeso).

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Tirzepatide (Monjuaro) è disponibile sotto forma di penne pre-riempite per somministrazione sottocutanea, nei seguenti dosaggi: 2.5 mg/0.5 mL, 5 mg/0.5 mL, 7.5 mg/0.5 mL, 10 mg/0.5 mL, 12.5 mg/0.5 mL, 15 mg/0.5 mL.
Richiede una lenta e graduale titolazione, a partire dalla dose non terapeutica di 2.5 mg settimanali, allo scopo di ridurre la probabilità di insorgenza di effetti secondari. La posologia va aumentata ogni 4 settimane fino al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico e, in ogni caso, non oltre il raggiungimento della dose massima consentita di 15 mg/settimana.
Dopo la somministrazione sottocutanea, lega l’albumina plasmatica (99%) attraverso la sua catena di acido grasso a 20 atomi di carbonio, con basso volume di distribuzione (circa 10 L). La biodisponibilità è 80% e il picco plasmatico è raggiunto in circa 8-72 ore. L’emivita è di circa 5 giorni, pertanto è somministrabile una volta alla settimana. In caso di mancata somministrazione, può essere somministrata il prima possibile entro 4 giorni dalla dose dimenticata (se sono trascorsi più di 4 giorni dalla mancata somministrazione, la dose non potrà essere recuperata ma andrà direttamente alla settimana successiva).
Tirzepatide presenta un metabolismo tissutale (molto accentuato a livello epatico) ed è sottoposta a clivaggio proteolitico da parte di endo-peptidasi, mentre la catena di acido grasso va incontro a ß-ossidazione lipidica. L’eliminazione avviene anche per via renale e fecale.

Avvertenze speciali, precauzioni di impiego, interazioni
Specialmente in associazione a secretagoghi o insulina, aumenta notevolmente il rischio di ipoglicemia, per la potente azione insulino-sensibilizzante e anoressizzante; pertanto, la posologia di secretagoghi e insulina va preventivamente e progressivamente ridotta.
L’effetto non è stato studiato in pazienti con storia di pancreatite cronica, gastro-paresi severa, malattie della colecisti, retinopatia diabetica non proliferante e proliferante ed edema maculare diabetico.
Anziani: nessuna variazione (l'uso è approvato fino a 85 anni).
Alterazioni funzionalità renale ed epatica: non sono necessari aggiustamenti della posologia (ma non ci sono studi sull'impiego in pazienti con malattia renale terminale e nell'insufficienza epatica acuta e cronica severa).
Sono stati dimostrati effetti teratogeni su animali, non ci sono studi in donne gravide e la molecola non dovrebbe essere utilizzata nelle gestanti. Donne in età fertile non esposte a metodi contraccettivi devono essere adeguatamente informate circa i possibili rischi ed un eventuale trattamento va impostato solo dopo aver escluso una gravidanza in atto e sospeso quanto prima dopo la diagnosi di gravidanza. Non è noto se tirzepatide sia escreta nel latte materno e non sono noti gli effetti sulla fertilità.
Dal momento che rallenta la velocità di svuotamento gastrico, la molecola potrebbe alterare la cinetica di assorbimento di alcuni farmaci. È raccomandato un adeguato monitoraggio di pazienti che assumono farmaci orali con indice terapeutico ristretto, come warfarin e digossina. È stato evidenziato che una singola dose da 5 mg ha ridotto il picco plasmatico di paracetamolo ed estro-progestinici orali e ritardato di alcune ore il tempo del suo raggiungimento. Queste alterazioni non sono risultate rilevanti sotto il profilo farmaco-dinamico e quindi non è richiesto alcun aggiustamento posologico.
Per quanto tirzepatide non alteri direttamente la capacità di guidare o utilizzare macchinari e apparecchiature, possono sussistere rischi in concomitanza, e come diretta conseguenza, di un episodio di ipoglicemia, specialmente nei pazienti a rischio (trattati con secretagoghi o insulina).

Effetti avversi (inclusi secondari e collaterali)
Molto comuni (≥ 10%): ipoglicemia in associazione a insulina e secretagoghi, nausea e vomito.
Comuni (≥ 1%): reazioni di ipersensibilità diffuse e nel sito di inoculazione, ipoglicemia in associazione a metformina e gliflozine, ipotensione, vertigini, ridotto appetito, dolori addominali, dispepsia, eruttazioni, reflusso gastro-esofageo, meteorismo-flatulenza, aumento della frequenza cardiaca (solitamente 3-5 battiti al minuto; ma fino al 2-3% dei pazienti può manifestare variazioni estremamente significative > 20 bpm) ed elevazioni di indici di citolisi epato-bilio-pancreatici e/o colestasi (3-4%).
Non comuni (< 1%): ipoglicemia associata a rapido o drastico calo di peso, colecistite e/o pancreatite acuta, dolore nella sede di inoculazione, elevazione dei livelli di calcitonina.
Rari (< 0.1%): reazioni allergiche sistemiche, come anafilassi e angio-edema.
Fino al 55% dei pazienti sviluppa anticorpi anti-tirzepatide, ma tale alterazione immunologica non ha nessuna ricaduta sulla farmaco-cinetica e farmaco-dinamica della molecola.
Non è raccomandato il monitoraggio ecografico routinario di noduli tiroidei e dei livelli di calcitonina, ma nel caso in cui, anche accidentalmente, dovesse essere riscontrato un valore di calcitonina > 50 ng/L è necessario effettuare approfondimenti diagnostici mirati.

Limitazioni prescrittive
Come da delibera AIFA del 22 gennaio 2024, tirzepatide è disponibile su prescrizione medica, in classe Cnn (classe C non negoziata) non rimborsabile dal sistema sanitario nazionale.
Inoltre, come da recente estensione dell’autorizzazione al commercio, è autorizzata anche per il trattamento degli adulti con diabete mellito di tipo 2 su prescrizione medica soggetta a rimborsabilità, da negoziare con le singole regioni (A/RR/PHT, NOTA 100). I criteri di rimborsabilità includono la presenza di DM2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico in associazione ad altri farmaci anti-iperglicemici (verosimilmente da definire), ovvero in prima battura come mono-terapia quando l’uso di metformina è controindicato o non tollerato.

Bibliografia
1. Rosenstock J, Vázquez L, Del Prato S, et al. Achieving normoglycemia with tirzepatide: analysis of SURPASS 1-4 trials. Diabetes Care 2023, 46: 1986-92.
2. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al; SURMOUNT-1 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022, 387: 205-16.

Oggetto di tutta questa sezione sono i concetti generali (meccanismi d’azione, indicazioni, contro-indicazioni, effetti collaterali, prescrivibilità) sui farmaci impiegati nelle diverse patologie, mentre i risultati delle terapie farmacologiche sono illustrati nei capitoli relativi alle diverse patologie.

Overview sui concetti generali di farmacocinetica e farmacodinamica

Ricettazione

Farmaci galenici

Note AIFA e piani terapeutici

Farmaci non dispensati dal SSN